Granuloma tuberculoso macular asociado a membrana neovascular tratado con terapia anti-factor de crecimiento endotelial vascular = Tubercular macula granuloma associated to neovascular membrane treated with anti-vascular endothelial growth factor therapy

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ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2018; 29: 77-83 CASO CLÍNICO
Granuloma tuberculoso macular
asociado a membrana neovascular
tratado con terapia anti-factor de
crecimiento endotelial vascular
Tubercular macular granuloma associated to
neovascular membrane treated with anti-vascular
endothelial growth factor therapy
ECHEVARRÍA LUCAS L1, MEDIALDEA HURTADO M.ªE2, VILLENA IRIGOYEN O2, DE
RAMÓN GARRIDO E3
RESUMEN
Objetivo: Proponer un nuevo tratamiento para tuberculosis oculares añadiendo terapia anti-factor
de crecimiento endotelial vascular (VEGF) a los tuberculostáticos sistémicos ante
granulomas maculares o del nervio óptico.
Caso Clínico y Resultados: Mujer inmunocompetente, vacunada con Bacilo Calmette-Guerin
(BCG), presentó un cuadro compatible con uveítis tuberculosa: granulomas coroideos ma-culares
y del nervio óptico, y retinocoroiditis en media periferia. Fue tratada con tuberculos-táticos
y corticoides sistémicos con éxito. Cicatrizadas las lesiones, apareció una membrana
neovascular retinocoroidea macular, que remitió con Ranibizumab intravítreo.
Discusión y Conclusiones: Los pacientes no inmunodeprimidos o vacunados con BCG pue-den
sufrir uveítis tuberculosas. Dada la elevación del VEGF en lesiones granulomatosas y
epitelios pigmentarios de ojos infectados por Mycobacterium tuberculosis, recomendamos
administrar sistemáticamente anti-VEGF intravítreos, tuberculostáticos y corticoides sisté-micos
ante granulomas maculares o del nervio óptico antes de que aparezcan membranas
neovasculares, cuya incidencia se sitúa entre el 2 y el 3,5%
Palabras clave: Tuberculosis; Factor de Crecimiento Endotelial Vascular; Granuloma del ner-vio
óptico; Bacilo Calmette-Guerin (BCG); Uveítis.
1 Doctora en Medicina. FEA Hospital Comarcal de la Axarquía. Servicio de Oftalmología.
2 Licenciada en Medicina. FEA Hospital Comarcal de la Axarquía. Servicio de Oftalmología.
3 Doctor en Medicina. FEA Hospital Regional de Málaga. Servicio de Medicina Interna.
Correspondencia:
Lucía Echevarría Lucas
C/. Antígona, 1-3-L; 29010, Málaga
e-mail: luciaechevarria98@gmail.com
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INTRODUCCIÓN
La Tuberculosis Ocular es un cuadro poco
común cuyo impacto no se ha reconocido (1).
Ha sido descrita sobre todo en pacientes in-munocomprometidos
(2), aunque puede apa-recer
en pacientes inmunocompetentes sin
riesgos sistémicos aparentes e incluso previa-mente
inmunizados con la vacuna antituber-culosa
(Bacilo Calmette-Guerin o BCG) (3).
Las lesiones más comunes de la tubercu-losis
ocular son los granulomas coroideos,
que son un signo temprano de enfermedad
diseminada sistémica. Su aparición macular
puede ser devastadora (4).
La elevación de VEGF (Factor de Creci-miento
Endotelial Vascular) ha sido encontra-da
alrededor de las lesiones granulomatosas
coroideas con necrosis central. Se detectó
VEGF en el epitelio pigmentario de ojos in-fectados
por micobacterias. Este marcador
podría constituir una futura diana terapéutica
para reducir el daño tisular de los granulomas
coroideos causados por la micobacteria tu-berculosa
(4).
CASO CLÍNICO Y RESULTADOS
Mujer de 62 años acude a urgencias por
disminución de la agudeza visual en el ojo
derecho. Entre sus antecedentes destacaban
hipotiroidismo y problemas depresivos. Re-fería
haber sido vacunada de la tuberculosis
en su juventud. En su anamnesis señaló la
presencia de tos seca y expectoración de san-gre
de varios meses de evolución, así como
una profunda astenia. La agudeza visual en el
ojo derecho era de 3/10 y en el ojo izquierdo
de 10/10 (en optotipo Snellen). En la explo-ración
ocular se mostró una uveítis anterior
bilateral y en la funduscopia del ojo derecho
una retinocoroiditis en media periferia y un
granuloma coroideo macular así como una
inflamación del nervio óptico (fig. 1). La fun-duscopia
del ojo izquierdo presentaba zonas
de atrofia coroidea antigua.
Fue derivada urgentemente al servicio
de medicina interna en el que se realizó una
prueba de Mantoux (PT), dando como resul-tado
una lectura superior a 10 mm con gran
diámetro de induración. Se solicitó, además,
una radiografía de tórax y un TAC torácico,
junto con una analítica completa que incluía
ECA, VIH y serología antitreponema (FTA-ABS).
Se realizó, además, una baciloscopia
del esputo espontáneo (en tres fases), puesto
que uno de sus síntomas era la expectoración
con sangre.
Dado el cuadro ocular con grave riesgo de
pérdida visual que presentaba la paciente, se
abordó como probable uveítis tuberculosa sin
esperar a los resultados de laboratorio, admi-nistrándose
urgentemente isoniazida (75 mg/
día) + rifampicina (150 mg/día) + pirazina-mida
(400 mg/día) + etambutol (275 mg/día)
SUMMARY
Objective: To propose a new treatment for Ocular tuberculosis, adding anti-Vascular Endothe-lial
Growth Factor (VEGF) to systemic tuberculostatics when macular or optic nerve gra-nulomas
appear.
Case report and Results: Immunocompetent woman, vaccinated against tuberculosis with
Calmette-Guerin Bacillus (BCG), presented a clinically compatible case with tubercular
uveitis: choroidal macular and optic nerve granulomas, and medial peripheral retinochoroi-ditis.
Thereby, it was effectively treated with tuberculostatics. Once the lesions healed , a
neovascular macular retinochoroidal membrane did appear, which was successfully treated
with intravitreal Ranibizumab.
Discussion and Conclusions: Non-immunocompromised patients or BCG-vaccinated may su-ffer
tubercular uveitis. Given the increase of VEGF in granulomatous lesions and pigmen-tary
epithelium of infected eyes by Mycobacterium tuberculosis, we suggest systematically
intravitreal anti-VEGF, tuberculostatics and systemic corticosteorids to treat macular or
optic nerve granulomas before neovascular membranes appear, with an incidence between
2-3,5%.
Keywords: Tuberculosis; Vascular Endothelial Growth Factor; optic nerve granuloma; Calmet-te-
Guerin Bacillus (BCG); uveitis.
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durante 2 meses, para luego añadir durante 9
meses más isoniazida + rifampicina debido a
la gravedad del caso (2).
A los pocos días de introducir los tuber-culostáticos
y debido a la presencia de un
granuloma macular e inflamación del nervio
Fig. 1. Ojo
derecho (a-f):
granuloma
coroideo macular,
inflamación del
nervio óptico y
retinocoroiditis en
media periferia.
Ojo izquierdo (g):
cicatriz coroidea.
Fig. 2. Curación
de la uveítis
tuberculosa
después del
tratamiento
tuberculostático
y corticoides
sistémicos:
Evolución (a,
b); curación
(c-f); angiografía
fluoresceínica
mostrando cicatriz
macular (g, h)
y cicatriz en
periferia (i).
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óptico, se añadieron 30 mg de corticoide sis-témico,
además de tratamiento tópico corti-coideo
junto con un midriático.
El proceso ocular respondió bien, con
cicatrización temprana de las lesiones coroi-deas
y maculares, presentando una visión fi-nal
de 3/10 en el ojo derecho por la afectación
macular, y manteniendo una visión de 10/10
con el ojo izquierdo (fig. 2).
El resultado de las pruebas analíticas,
como ECA, FTA-ABS y serología VIH resul-taron
negativas. En el TAC pulmonar y radio-grafía
de tórax no se detectaron lesiones, pero
la baciloscopia resultó positiva; el cuadro sis-témico
de la paciente y la expectoración de
sangre remitieron con el mantenimiento de la
terapia tuberculostática. Por ello, finalmente
fue clasificada como paciente con tubercu-losis
diseminada con posible afectación tra-queal
o laríngea, además de ocular (2).
A los cinco meses del proceso inflama-torio
ocular y todavía en tratamiento con te-rapia
sistémica tuberculostática, la paciente
acude por nueva pérdida de visión en el ojo
derecho, que había descendido hasta 1/10. En
la funduscopia se observaba una membrana
neovascular retinocoroidea macular (fig. 3).
Dada la localización central de la misma y su
gran poder destructivo, se propone la admi-nistración
intravítrea de ranibizumab 10 mg/
ml. Tras la inyección de una dosis mensual
durante tres meses, se produce una remisión
del proceso (fig. 4); pero tras varias revisio-nes
aparece una recidiva de la membrana
neovascular, precisando de dos inyecciones
intravítreas más de ranibizumab para el nue-vo
control de la patología.
En las sucesivas revisiones no se presen-taron
más reactivaciones del proceso vascular
secundario al granuloma coroideo macular,
presentando una agudeza visual final de 3/10
en el ojo derecho.
DISCUSIÓN
Aunque las uveítis tuberculosas repre-sentan
un porcentaje generalmente pequeño
del total de uveítis en países desarrollados,
parece haber un aumento del número de ca-sos
declarados (4,5), aunque sin llegar a los
porcentajes de las décadas previas, en que las
uveítis tuberculosas representaban el 80% de
las uveítis granulomatosas.
No es fácil determinar si el aumento de
los casos obedece a causas biológicas, a los
cambios demográficos como la emigración
y globalización, al aumento del número de
Fig. 3. Aparición
de membrana
neovascular
coroidea (a, b).
Monitorización
con OCT (c).
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muestras tomadas de los hospitales terciarios,
o por el mayor conocimiento de los profesio-nales.
También es necesario tener presente el
aumento de pacientes sometidos a regímenes
de inmunosupresión (6), especialmente a an-tagonistas
del factor de necrosis tumoral alfa
(anti-TNFα).
El caso que nos ocupa presenta varias
características que lo hacen singular. Por un
lado, porque era una paciente en principio in-munocompetente
(puesto que no presentaba
enfermedades de riesgo ni había sido tratada
con inmunosupresores) y, por otro lado, por-que
había sido vacunada con BCG en su ju-ventud.
No obstante, hay descritos casos en la bi-bliografía
sobre pacientes inmunocompeten-tes
que desarrollaron tuberculosis ocular (3).
En los protocolos de vigilancia y alerta de
tuberculosis se comenta que la vacunación
con BCG no produce una cobertura total con-tra
dicho bacilo. Se establece que una prueba
diagnóstica de mantoux ≥15 mm establecería
una alta posibilidad de respuesta positiva por
infección activa tuberculosa, no dependiente
de la BCG; y entre 5 y 15 mm, a mayor indu-ración,
mayor probabilidad de que la respues-ta
se deba a infección tuberculosa activa y no
a la propia vacuna (2).
Quizá la aplicación de Quantiferon
(IGRA) en esta paciente, técnica diagnóstica
más específica no influenciada por el estado
de vacunación de la enferma, habría sido más
adecuada para aclarar el verdadero estado in-feccioso
(latente o activo) (1). Pero debido a
la gravedad de su estado general, se proce-dió
directamente a la aplicación de la pauta
antituberculosa sistémica, a la espera del re-sultado
de la baciloscopia de expectoración
espontánea (realizada en tres sesiones), que
finalmente resultó positiva, aclarando el esta-do
infeccioso activo de la paciente y, por tan-to,
evitó la necesidad de otras pruebas como
el Quantiferon.
Aunque la prueba de Mantoux de la pa-ciente
fue bastante positiva (>10) y pese a
que la sintomatología con expectoración de
sangre y el cuadro ocular remitieron con el
tratamiento tuberculostático, el TAC pul-monar
resultó negativo. Por ello, el cuadro
sistémico finalmente fue clasificado como
tuberculosis con afectación traqueal o larín-gea,
además de ocular (2), puesto que la baci-loscopia
resultó positiva pero el parénquima
pulmonar no parecía afectado; no se realizó
una broncospia invasiva, al considerar sufi-cientes
las pruebas realizadas y tratar de evi-tar
riesgos añadidos.
Fig. 4. Mejora
y curación con
Ranibizumab
(a-d).
Monitorización
con OCT (e-j).
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Otro punto interesante de este caso es la
aplicación de anti-VEGF para el tratamiento
de una membrana neovascular que se desa-rrolló
sobre la cicatriz del granuloma macular
tuberculoso.
La aplicación de estos fármacos se basa en
el hallazgo del aumento de la expresión del
VEGF, tanto en los macrófagos como en los
linfocitos in vitro, en respuesta a la aplicación
de los derivados de la tuberculina. También
el epitelio pigmentario retiniano (EPR) con-taminado
por Mycobacterium tuberculosis
sería una fuente de VEGF, que aumentaría la
permeabilidad vascular coroidea y el riesgo
de la futura aparición de membranas neovas-culares.
Por ello, dicha molécula podría ser
una buena diana terapéutica para reducir el
daño tisular causado por el Mycobacterium
tuberculosis (4,7,8).
Quizá la administración de anti-VEGF
por nuestra parte debería haber sido anterior
a la aparición de la membrana neovascular
sobre la cicatriz del granuloma; es decir, se
debería de haber aplicado desde el principio,
ante la presencia de un granuloma macular
tuberculoso activo, con objeto de disminuir
su poder destructivo.
Los granulomas tuberculosos presentan
necrosis central y a veces hipoxia, que pro-ducirían
un gran daño tisular en las células
maculares. La aplicación anti-VEGF podría
haber frenado el daño visual de esta lesión y
evitar la aparición de la membrana neovas-cular
coroidea que se presentó tras la cica-trización
del granuloma. Estas membranas
neovasculares se presentan entre un 2 y un
3,5% de los casos de uveítis posterior tuber-culosa
(8).
Esta terapia podría haber tenido un efecto
coadyuvante beneficioso junto con la terapia
antituberculosa y los corticoides sistémicos
para frenar el efecto destructivo de la enfer-medad
(9, 10).
No obstante, y debido a la rareza del caso,
puesto que no es muy frecuente la tuberculo-sis
ocular y menos los granulomas maculares
tuberculosos, no existe en este momento una
serie de casos publicados suficientemente alta
en la bibliografía para establecer una pauta de
actuación clara, sino simplemente aconsejada
por las referencias estudiadas. Los trabajos
consultados parecen inclinarse hacia la apli-cación
precoz de anti-VEGF coadyuvantes
con pautas antituberculosas sistémicas y cor-ticoides
en bajas dosis (4,9,10). Por tanto, se-ría
recomendable este tratamiento en caso de
debut de uveítis tuberculosas con granulomas
coroideos, especialmente si están situados en
nervio óptico, mácula o próximos a estas es-tructuras.
CONCLUSIONES
Las uveítis tuberculosas se pueden pre-sentar
en pacientes en principio no inmuno-deprimidos,
incluso vacunados con la BCG.
En cuanto a los tests diagnósticos, una res-puesta
en el mantoux >15 mm de induración
es poco probable que se deba a una vacuna-ción
previa. Se revelan como más específicas
para el diagnóstico de tuberculosis activa las
técnicas del IGRA en poblaciones vacunadas
con BCG y sujetos sometidos a inmunosupre-sión.
Ante la fuerte sospecha clínica de uveítis
tuberculosa, hay que tratar con tuberculostáti-cos
a los pacientes a la mayor brevedad posi-ble,
debido a la gravedad del cuadro.
Debido a la elevación del VEGF encon-trado
en las lesiones granulomatosas coroi-deas
con necrosis central y en el EPR de los
ojos infectados por Mycobacterium tubercu-losis,
puede ser recomendable la aplicación
de anti-VEGF intravítreo desde el diagnós-tico,
especialmente en caso de granulomas
maculares, perimaculares o del nervio ópti-co,
junto con terapia antituberculosa sistémi-ca
y corticoides sistémicos, para disminuir el
poder destructivo en nervio óptico, mácula y
retina.
En caso de aparición de membranas neo-vasculares
retinocoroideas asociadas al gra-nuloma
o a su cicatriz, se debe aplicar la tera-pia
anti-VEGF para inhibir su crecimiento y
evitar la pérdida visual.
No parece existir incompatibilidad entre
el tratamiento intravítreo con anti-VEGF y el
tratamiento sistémico antituberculoso.
AGRADECIMIENTOS
Agradecemos a la Dra. M.ª José del Río,
oftalmóloga del Hospital Regional Carlos
Haya de Málaga, su colaboración y aseso-ramiento
en el diagnóstico inicial de la pa-ciente.
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