Amiloidosis primaria (AL) con presentación orbitaria. Caso clínico y revisión de la literatura

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ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2017; 28: 131-136 ARTÍCULO ORIGINAL
Amiloidosis primaria (AL) con
presentación orbitaria. Caso clínico y
revisión de la literatura
Primary amyloidosis with orbital presentation. Case
report and literature review
AGUSTINO RODRÍGUEZ J1, DE ARMAS RAMOS E1, MEDINA MESA E1,
ARMAS DOMÍNGUEZ K1, MÉNDEZ MEDINA R2, RUIZ DE LA FUENTE RODRIGUEZ P1,
ABREU REYES A1, MARTÍN BARRERA F1
RESUMEN
La amiloidosis es un conjunto de enfermedades caracterizado por el depósito de sustancia ami-loide,
que puede ser localizada o afectar a varios tejidos. La forma orbitaria es poco frecuen-te
y se puede manifestar como una forma superficial, profunda o una combinación de ambas.
Caso Clínico: Varón de 69 años con lesión en párpado superior izquierdo (PSI), que ha au-mentado
progresivamente en 3 años; con antecedentes de cáncer de próstata, timoma tipo
A pT2N0M0, hiperplasia suprarrenal, polineuropatía del paciente crítico e hiperuricemia.
La TC y la RMN de órbita objetivan una masa en glándula lagrimal con infiltración de la
musculatura, que no capta contraste y no produce erosión ósea. Se le realiza una biopsia
incisional que se informa como amiloidosis orbitaria. El estudio de extensión identifica una
paraproteinemia monoclonal IgG kappa. Se diagnostica de Amiloidosis localizada orbitaria
en probable relación con GMSI (Gammapatía monoclonal de significado incierto). Debido
a la pluripatología del paciente, se mantiene una actitud conservadora, con observación y
pruebas de imagen.
Conclusiones: Los síntomas de las diferentes formas de amiloidosis son muy inespecíficos y
ante su sospecha debe realizarse una serie de pruebas para identificar la presencia del ma-terial
amiloide en los tejidos. El tratamiento va a depender del tipo concreto de amiloidosis
y se centrará, en los casos sistémicos, en disminuir la producción de proteína amiloide o en
incrementar su eliminación. En los casos localizados se puede optar por la observación, la
cirugía o tratamientos paliativos.
Palabra claves: amiloide, amiloidosis orbitaria, amiloidosis primaria, diagnóstico, GMSI.
SUMMARY
Amyloidosis is a set of diseases characterized by the deposition of amyloid substance, which
can be localized or affect several tissues. The orbital form is infrequent and may manifest as
a superficial form, a deep form or a combination of both.
1 Servicio de Oftalmología del Hospital Universitario de Canarias.
2 Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario de Canarias.
Correspondencia:
Jacqueline Agustino Rodríguez
Servicio de Oftalmología. Hospital Universitario de Canarias
Carretera La Cuesta-Taco, s/n. 38320 La Laguna. Tenerife. España
jacqueline.agustino@gmail.com
AGUSTINO RODRÍGUEZ J, et al.
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INTRODUCCIÓN
La amiloidosis es un conjunto heterogé-neo
de enfermedades que resultan del depósi-to
extracelular en diversos tejidos de material
proteico autólogo insoluble con estructura
ß-plegada y resistente a la digestión proteo-lítica,
denominada sustancia amiloide. El de-pósito
de este material interfiere en la función
de los diversos órganos a los que afecta pro-vocando
su fallo a largo plazo.
La amiloidosis es una enfermedad infre-cuente
siendo la incidencia de amiloidosis
primaria de 5-12 personas por millón de ha-bitantes
año1 y la incidencia de la amiloidosis
secundaria de 2 persona por millón de habi-tantes
año. La amiloidosis ocular es una en-fermedad
aún más rara siendo su incidencia
de 0,2-0,3% del total de los casos de amiloi-dosis.
CASO CLÍNICO
Varón de 69 años que es remitido a nues-tro
servicio en agosto del 2015 por lesión en
párpado superior izquierdo (PSI), que ha au-mentado
progresivamente en 3 años. Como
antecedentes personales de interés al paciente
se le había practicado una resección transu-retral
por cáncer de próstata, extirpación de
timoma tipo A pT2N0M0 en el 2013, hiper-plasia
suprarrenal, polineuropatía del pacien-te
crítico e hiperuricemia.
En la exploración oftalmológica el pa-ciente
presenta una agudeza visual mejor
corregida de 0,9 en ambos ojos (AO). A la
exploración externa (fig. 1) destaca la ptosis
mecánica del PSI. A la palpación se obje-tiva
una masa adherida a planos profundos
Clinical Case: A 69-year-old male with upper left eyelid injury, which has progressively in-creased
in 3 years. He has a history of prostate cancer, type A thymoma pT2N0M0, adrenal
hyperplasia, critical patient polyneuropathy, and hyperuricemia. CT and MRI of the orbit
showed a mass in the lacrimal gland with infiltration of the musculature, which does not
enhance after contrast injection and does not produce bone erosion. An incisional biopsy
was performed and was reported as orbital amyloidosis. Further extensive studies identified
a monoclonal IgG kappa paraproteinemia. It was diagnosed of orbital localized amyloidosis
in probable relationship with MGUS (Monoclonal gammopathy of undetermined signifi-cance).
Due to the morbidity of the patient, a conservative attitude was undertaken with
observation and imaging follow-ups.
Conclusions: Symptoms of the different forms of amyloidosis are very non-specific and further
studies must be carried out if the presence of the amyloid material in the tissues is believed
likely. Treatment will depend on the particular type of amyloidosis. On systemic cases,
clinical management will focus in decreasing amyloid protein production or in increasing
elimination. In the localized cases, it is possible to consider observation, surgery or pallia-tive
treatments.
Keywords: amyloid, orbital amiloidosis, primary amyloidosis, diagnosis, MGUS.
Fig. 1: Masa que
afecta a PSI.
Fig. 2: 1. TC de
órbita: masa en
glándula lagrimal
izquierda. 2. RMN
corte coronal:
masa afectando
glándula lagrimal.
3. RMN corte
axial: masa
afectando a
musculatura
con extensión
intraconal. 4.
RMN: masa
afectando a
musculatura.
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en PSI que parece extenderse por cavidad
orbitaria.
Se realiza una TC de órbita (fig. 2) y se
informa como masa adyacente a la glándula
lagrimal, que no capta contraste y no produce
erosión ósea. En la RMN se delimita la ex-tensión
de la masa en glándula lagrimal con
infiltración de musculatura (Músculo Recto
externo, M. Recto superior y M. Elevador del
Párpado superior), que se extiende a espacio
intraconal.
Se realiza una biopsia incisional que en
anatomía patológica informan como amiloi-dosis
orbitaria.
Se lleva a cabo el estudio de extensión
identificándose una paraproteinemia mono-clonal
IgG kappa. Se diagnostica de amiloi-dosis
localizada orbitaria en probable rela-ción
con GMSI (Gammapatía monoclonal de
significado incierto).
Actualmente, debido a la voluntad del pa-ciente
y a su pluripatología, se sigue una acti-tud
conservadora, con observación y pruebas
de imagen. En la última revisión de marzo de
2016 se objetiva mediante exploración direc-ta
y RMN una ligera disminución de tamaño
de la masa del PSI.
DISCUSIÓN
La sustancia amiloide está compuesta por
una proteína fibrilar específica que distingue
los diferentes tipos de amiloidosis. Existen
más de 28 proteínas diferentes. La nomencla-tura
de los diversos tipos de amiloidosis se
compone de la letra A seguida de un sufijo
que es la letra que corresponde a la proteína
precursora (tabla 1).
Los tipos de amiloidosis se pueden clasifi-car
según diferentes variantes. Principalmen-te
distinguimos si son sistémicas o localiza-das.
Las sistémicas se dividen en primarias y
secundarias. Las primarias se identifican por
las siglas AL y pueden ser benignas como la
GMSI (Gammapatía monoclonal de significa-do
incierto) o malignas (asociadas a Mieloma
Múltiple, Macroglobulinemia de Waldeström
entre otras). Las secundarias se distinguen
por las siglas AA y suelen estar asociadas a
enfermedades inflamatorias crónicas (Artritis
Reumatoide, Espondiloartropatías, Psoriasis,
Enfermedad de Bowel, Síndrome de Fiebre
Mediterránea, neoplasias, idiopáticas, etc.).
Los síntomas más frecuentes de la AL son
la astenia, la pérdida de peso, ortostatismo,
Fig. 3: 1 y 2:
Tinción con HE a
400x: sustancia
amiloide. 3:
Tinción con Rojo
Congo a 400x
donde se aprecia
el amiloide. 4.
Tinción con Rojo
Congo a 200x
donde se aprecia
el amiloide
próximo a un
ganglio linfático.
AGUSTINO RODRÍGUEZ J, et al.
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hormigueos en extremidades distales. Sín-tomas
muy característicos aunque poco fre-cuentes
son la púrpura periorbitaria (15%) y
la macroglosia (10%) (2). Pueden producirse
depósitos de amiloide en vítreo causando una
opacidad vítrea y provocando alteraciones vi-suales,
aunque suele ser más frecuente en la
amiloidosis familiar que en la AL.
La amiloidosis sistémica se suele presen-tar
a los 65 años con una mayor prevalencia
en varones (1). Los órganos más afectados
son el riñón (70-80% de los casos), corazón
(50-60%), hígado (25%), tubo digestivo, en-tre
otros.
La amiloidosis localizada se produce
cuando los depósitos de amiloide se acumu-lan
en zonas aisladas sin evidencia de enfer-medad
sistémica. En este caso, los plasmo-citos
anormales que producen las cadenas
ligeras de amiloides se encuentran en los teji-dos
afectados, no en la médula ósea.
La amiloidosis ocular se divide en super-ficial
(63,9%), profunda (31,3%) y ambas
(4,8%). En el tipo superficial se puede pre-sentar
en la mayoría de casos como una masa
o infiltración (84,9%) o como ptosis (30,2%)
(3). La infiltración conjuntival puede aseme-jarse
a las lesiones linfomatosas asalmonadas
típicas. En ocasiones presentan depósitos
amarillentos que pueden ayudar a diferen-ciarlos
de los procesos linfoproliferativos.
En cuanto al tipo profundo puede tener di-ferentes
tipos de presentación: masa (65,4%),
proptosis (57,7%), reducción de movimientos
Tabla 1.
Proteína
Amiloide Precursor S- Sistémica
L- Localizada Síndrome
AL Inmunoglobulina de cadena ligera S,L Esporádico, más frecuente «primario»,
AH Inmunoglobulina de cadena pesada
(muy rara)
S,L «asociado a mieloma»
AA Proteína AA sérica S, ?L Esporádica: secundaria «reactiva».
ATTR Transtiretina S, ?L Amiloidosis familiar (hereditaria): más fre-cuente
en EEUU. Esporádica en ancianos, de
predominio cardiaca.
AFib Fibrinógeno S Más frecuente en Europa, predominantemente
en riñón.
AApoAI, II, IV Apolipoproteína AI, AII, AIV S, L Esporádica, senil
AGel Gelsolina S
ALys Lisozima S
ACys Cistatina C S
ALect2 Factor quimiotáctico leucocitario 2 S Familiar?
Aß2-M ß2-microglobulina S, ?L Esporádica, asociada a diálisis
Modificado de «Ester González García et al. Amiloidosis primaria: diagnóstico y tratamiento. Grupo asturiano de linfoma y mieloma. Mayo. 2014».
Tabla 2: Pruebas diagnósticas ante la sospecha de
amiloidosis
1. Historia clínica y exploración física completa (Sín-dromes
relacionados)
2. Parámetros analíticos:
• Analítica básica: hemograma, creatinina, calcemia,
albúmina, bilirrubina, fosfatasa alcalina, LDH, B2-
microglobulina, Vit-B12, factor X
• Estudio proteico en suero: proteínas totales, protei-nograma,
inmunofijación y dosificación de inmuno-globulina
(nefelometría).
• Determinación de cadenas ligeras en suero.
• Estudio proteico en orina: proteinuria de 24 h, uro-proteinograma
e inmunofijación.
• Determinación de troponinas (cTnT y cTnI) y pép-tido
natriurético cerebral NT-ProBNP.
3. Demostración del depósito de sustancia amiloide
(Tinción de Rojo Congo) y caracterización inmuno-histoquímica:
• Biopsia de grasa subcutánea (positiva en el 80%).
• Si ésta es negativa, biopsia rectal (positiva en el 70%).
• Si son negativas, biopsia del órgano afecto.
• Tipificación inmunohistoquímica del depósito tisu-lar
(cadenas ligeras de Ig, transtiretina, proteína A,
B2-microglobulina).
• Inmunofluorescencia renal con anticuerpos mono-clonales.
• Proteómica: microdisección con láser y espectro-metría
de masas constitucionales.
4. Estudio de extensión:
• Radiografía de tórax (AP y lateral).
• ECG, ecocardiograma y Holter (éste último sólo si
afectación cardiaca).
• Mielograma (estudio morfológico, inmunofenotípi-co
y citogenético).
• Seriada esquelética (si dolores óseos).
• Electromiograma (si sospecha de polineuropatía).
• Endoscopia digestiva con biopsia (si sospecha de
afectación de tubo digestivo).
• Estudio molecular de la transtiretina (sospecha de
amiloidosis familiar).
• TAC (calcificaciones, sugiere amiloidosis sistémi-ca)
y RMN (determina mejor la lesión).
• SPECT-SCANS: SAP (iodinated serum amyloid) o
aprotinina marcada con 99mTc, rastreo de amiloide
en todo el cuerpo).
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extraoculares (34,6%), desplazamiento del
globo ocular (30,8%) y ptosis (26,5%) (3).
La amiloidosis ocular se afecta mayorita-riamente
por formas localizadas, en segundo
lugar por formas secundarias (AA) y menos
frecuente aún por amiloidosis primaria (AL)
(3).
El diagnóstico de la amiloidosis se basa
principalmente en la demostración del tejido
amiloide en el tejido o tejidos afectos.
La sustancia amiloide tiene una apariencia
típica bajo la tinción con Hematoxilina-Eosi-na
(HE) como sustancia amorfa eosinofílica.
Así también es característica la birrefringen-cia
verde manzana tras la tinción con Rojo
Congo. Bajo microscopía electrónica se pue-de
observar su estructura fibrilar. La estructu-ra
ß-plegada puede ser demostrada por difrac-ción
de los RayosX (4).
La caracterización de la sustancia ami-loide
se lleva a cabo mediante diferentes
técnicas. La inmunohistoquímica permite
identificar las proteínas amiloides utilizando
anticuerpos frente a las cadenas ligera kappa
y lambda, la proteína A, transtiretina y ß2-
microglobulina (5). La inmunofluorescencia
obtiene mejores resultados pero se precisa de
equipamiento específico y tejido congelado.
En casos concretos se puede enviar a centros
especializados que usen la proteómica para
determinar el tipo de amiloide (6). Por últi-mo,
el análisis del ADN distingue entre las
formas hereditarias y las esporádicas (4).
Las pruebas a realizar en un paciente con
sospecha de amiloidosis (1,2,4) se resumen
en la tabla 2.
La amiloidosis localizada no suele afec-tar
a la supervivencia. La supervivencia de la
forma sistémica primaria (AL) es menor de 2
años en el 80% de casos (1,3). La tasa de su-pervivencia
de la forma sistémica secundaria
(AA) dependerá de la patología inflamatoria
de base (7).
Los tratamientos disponibles dependen
del tipo de amiloidosis y los órganos afec-tados.
Es importante realizar un diagnóstico
precoz (2,4) para disminuir el efecto del de-pósito
de amiloide en los órganos afectados y
evitar que éstos lleguen al fracaso funcional.
El tratamiento pretende, por una parte,
mejorar la calidad de vida del paciente y, por
otra, detener el depósito de proteínas amiloi-des.
Esto último se puede llevar a cabo me-diante
3 estrategias: interrumpiendo la pro-ducción
de la proteína alterada, estabilizar la
proteína precursora para que no se convierta
en amiloide y atacar directamente los depósi-tos
de amiloide.
El tratamiento de la amiloidosis sistémica
secundaria (AA) va a consistir en el control de
la enfermedad de base. En el tratamiento de
la forma sistémica primaria (AL) se utilizan
diferentes fármacos como el melfalán (8,10),
la ciclofosfamida (11), bortezomib (12,14),
lenalidomida (11) o carfilzomib (4) en com-binación
con dexametasona. En pacientes se-leccionados
se puede realizar posteriormente
un trasplante de células madre (15,16).
En cuanto al tratamiento de la forma lo-calizada,
se puede optar por un tratamiento
conservador con observación y seguimiento
en los casos asintomáticos o que no progresen
(17); o bien, proceder a la extirpación parcial
o completa mediante resección quirúrgica
(18,19). También se ha usado la crioterapia en
conjuntiva, asociada o no a resección quirúr-gica
(20). En las formas orbitarias asociadas
a enfermedades linfoproliferativas se puede
usar la radioterapia (18).
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