Nuevos tratamientos para la queratitis por Acanthamoeba: revisión de casos clínicos

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ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2017; 28: 110-115 ARTÍCULO ORIGINAL
Nuevos tratamientos para la queratitis
por Acanthamoeba: revisión de casos
clínicos
New treatments for Acanthamoeba keratitis: review
of clinical cases
ESPINOSA BARBERI G1, MIRANDA FERNÁNDEZ S1, TANDÓN CÁRDENES L1
RESUMEN
Objetivo: Dar a conocer nuestra experiencia en el uso de nuevas terapias adyuvantes como
tratamiento para la queratitis por Acanthamoeba.
Métodos: Se presentan tres casos clínicos en tres ojos de pacientes diferentes afectados de
queratitis por Acanthamoeba durante el año 2015, lo cuales fueron tratados con la terapia ha-bitual,
añadiendo como adyuvantes voriconazol al 1% por vía tópica, lágrimas con polyquad
y estatinas. En el segundo caso se añade también voriconazol por vía sistémica 400 mg/día.
Resultados: En los tres pacientes, al inicio del cuadro se sospechó como primera opción una
queratitis de origen herpético, dos recibieron la confirmación diagnostica de queratitis por
Acanthamoeba mediante cultivo, mientras que en el primer caso se requirió la ayuda de
la microcopia confocal. Hubo buena respuesta al tratamiento adyuvante con voriconazol
tópico al 1%, sin mostrar signos ni síntomas irritativos y si disminución de los infiltrados
inflamatorios después de dos meses de seguimiento.
Conclusiones: El voriconazol ha demostrado presentar una alta penetrancia ocular tanto por
vía sistémica como por vía tópica, además de ser capaz de tener actividad antiamebiana a
bajas concentraciones, lo que ayuda a reducir los posibles efectos citotoxicos que pueda
tener sobre el epitelio corneal. El tratamiento habitual con clorhexidina en combinación con
antifúngicos del tipo azólicos, estatinas y lágrimas con polyquad debe ser considerado para
evitar evoluciones tórpidas en una enfermedad tan compleja y con graves secuelas como
puede ser la queratitis por Acanthamoeba.
Palabras claves: queratitis por Acanthamoeba, antifúngicos, polyquad, estatinas.
ABSTRACT
Objective: To share our experience in the use of new adjuvant therapies such as the treatment
for Acanthamoeba keratitis.
Methods: three clinical cases are presented in three eyes affected by Acanthamoeba keratitis
during 2015 and were treated with the usual therapy in addition to the adjuvants voriconazo-le
in 1% topically, tears with polyquad and statins. In the second case, voriconazole is also
added systemically 400 mg per day.
Servicio de Oftalmología del Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín.
1 Licenciada en Medicina. Servicio de Oftalmología.
Correspondencia:
Glenda Espinosa Barberi
Barranco La Ballena s/n, 35010, Las Palmas de Gran Canaria, España
glenda_eb@hotmail.com
Nuevos tratamientos para la queratitis por Acanthamoeba: revisión de casos clínicos
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INTRODUCCIÓN
Las acanthamoebas son protozoos ubi-cuos
de vida libre que se pueden encontrar
en nuestro ambiente. Se presentan en forma
de trofozoítos (activos) y quistes (latentes),
que son altamente resistentes a condiciones
ambientales hostiles y capaces de sobrevivir
durante periodos prolongados (1). Pueden
causar infecciones corneales que se manifies-tan
clínicamente con dolor, fotofobia, limbi-tis,
infiltrados estromales anulares, defectos
epiteliales y queratoneuritis radial (2). Estos
infiltrados estromales crecen y se unen hasta
formar una ulceración de aspecto dendritifor-me
conocida como pseudodendrita, por lo que
no es inusual que, en estadíos iniciales de la
enfermedad, ésta se confunda con una quera-titis
de origen herpético, aunque en fases más
avanzadas el principal diagnóstico diferencial
es con la queratitis de origen bacteriano (3).
El principal factor de riesgo de la quera-titis
por Acanthamoeba es el uso de lentes de
contacto (LC), representando el 85% de los
casos (4), siendo su incidencia estimada en-tre
1:10.000 y 1:250.000 portadores por año.
Entre los factores de riesgo potenciales en los
usuarios de LC podemos encontrar el uso de
LC de hidrogel, utilizar soluciones de limpieza
de elaboración casera, el poco uso de un sis-tema
de desinfección y el nadar con ellas (5).
Se ha descrito que, aunque el pronóstico
de los pacientes ha ido mejorando en las últi-mas
décadas, desde la introducción de las bi-guanidas
como tratamiento tópico, el número
de casos ha ido en incremento debido a pro-blemas
con el diagnóstico, el mal uso en los
portadores de LC y la pobre actividad frente
a los quistes de los antiamebianos (6). Una de
las opciones terapéuticas de las que se dispo-ne,
cuyo uso ha sido investigado y reportado
previamente en la literatura, es de los deriva-dos
azólicos tanto por vía tópica como por vía
sistémica, que actúan inhibiendo la síntesis de
ergosterol, uno de los principales componen-tes
identificado en la membrana plasmática de
las Acanthamoebas. Su mecanismo de acción
consiste en debilitar la integridad y la funcio-nalidad
de la membrana celular fúngica y de la
Acanthamoeba, con una acumulación de pre-cursores
del ergosterol, que pueden ser tóxi-cos
para la célula amebiana (7,8). Otro fárma-co
recientemente estudiado son las estatinas,
que mediante la inhibición de la 3-hidroxi-
3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) re-ductasa
(un precursor del ergosterol en plantas
y hongos) ha demostrado presentar actividad
inhibitoria en el crecimiento quístico (9,10).
Otros tratamientos tópicos estudiados son la
natamicina al 5%, la povidona yodada al 1%
y los componentes de diversas soluciones des-infectantes
de LC como el polyquad (11,12).
REPORTE DE CASOS
Caso 1
Mujer de 44 años que acude remitida
desde urgencias por intenso dolor ocular y
fotofobia en el ojo izquierdo (OI). Como an-tecedentes
personales oftalmológicos refiere
historia de queratouveítis herpética (dos epi-sodios,
el último hace aproximadamente un
año) y es portadora de LC. La paciente refiere
haber ido alguna vez a nadar con sus LC. A
Results: at the beginning, keratitis with herpetic origin was believed to be the first clinical op-tion
for the three patients, two of which received diagnostic confirmation of Acanthamoeba
keratitis through the cultivation of microbiology, while in the first case the help of confocal
microscopy was required. The adjuvant treatment with topical voriconazole in 1% had a
good response since no irritative symptoms or signs appeared and, on the other hand, a re-duction
of inflammatory infiltrates after two-month monitoring occurred.
Conclusions: voriconazole has proven a high ocular penetrance both systemically and topica-lly.
Besides, it has anti-amebic activity in low concentrations which helps to avoid cytotoxic
effects on the corneal epithelium. The usual treatment with chlorhexidine combined with
antifungals such as azoles, statins and tears with polyquad must be taken into account in
order to avoid torpid developments in such a disease which is both complex and subject to
severe complications as Acanthamoeba keratitis.
Keywords: Acanthamoeba keratitis, antifungals, polyquad, statins.
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la exploración presenta una agudeza visual
(AV) de 1 en ambos ojos (AO), la biomicros-copia
de segmento anterior (BSA) revela li-gera
hiperemia conjuntival, tyndall + y una
infiltración de aspecto dendritiforme en el
OI, siendo la exploración en el ojo derecho
(OD) completamente normal (fig. 1). Dado la
sospecha diagnostica de un nuevo episodio
de queratouveitis herpética se pauta el tra-tamiento
apropiado con valaciclovir 500 mg
c/12 horas, ganciclovir en gel c/5 horas y
ciclopléjico c/12 horas en colirios; a los dos
días de haber iniciado tratamiento antiviral se
añadió dexametasona en colirio c/4 horas.
En los siguientes días acude a revisión
con una clínica de dolor desproporcionado,
hiperemia conjuntival moderada y cornea de-lustrada
con infiltrado en anillo con algunos
signos inflamatorios de cámara anterior. La
AV ahora es de de 0,2. Dado el empeoramien-to
del cuadro pese al tratamiento pautado, se
decide recogida de muestras para cultivo y
el inicio de tratamiento tópico empírico para
Acanthamoeba con clorhexidina al 0,02%, y
propamidina al 0,1% c/hora, tobramicina c/
6 horas y ciclopléjico c/8 horas. La paciente
muestra una mejoría sintomática a los pocos
días de haberse instaurado el tratamiento, en
la BSA se aprecia una cornea de aspecto de-lustrado
con infiltrado anular y algunos pre-cipitados
queráticos gruesos, por lo que se
añade dexametasona en colirio c/4 horas.
A las dos semanas se observa una desepite-lización
importante que ocupa prácticamente
toda la córnea (fig. 2) por lo que se sospecha
una probable toxicidad a la propamidina; y es
retirada por mala tolerancia, la clorhexidina
se reduce c/2 horas debido a la mejoría clí-nica,
además de añadir pomada epitelizante
c/noche, moxifloxacino c/8 horas y lágrimas
artificiales con polyquad c/4 horas. En este
momento los cultivos para Acanthamoeba re-sultan
negativos.
A pesar del seguimiento, la paciente vuel-ve
a acudir por urgencias debido a empeo-ramiento
del dolor y fotofobia, en este mo-mento
la paciente refiere haber estado usando
unas lentillas de hidrogel diarias y que se ha
hecho daño al quitárselas. A la BSA se apre-cia
una leve inyección ciliar, desepitelización
corneal horizontal y turbidez estromal pre-viamente
descrita. Al tratamiento actual se le
añade nuevamente la propamidina c/3 horas,
además de voriconazol en colirio al 1% c/8
horas y atorvastatina 40 mg c/día. La paciente
es derivada al Hospital Universitario de Ca-narias
en Tenerife, donde se realiza microsco-pia
confocal y se confirma el diagnóstico de
queratitis por Acanthamoeba (fig. 3).
A los dos meses refiere mucho menos
molestias, la BSA muestra ligera turbidez
corneal, epiteliopatía difusa y algunas micro-bullas
(fig. 4), por lo que se reduce la dosis
de clorhexidina y propamidina. Actualmen-
Fig. 1: Córnea
con infiltrado
de aspecto
dendritiforme que
nos hace realizar
diagnostico
diferencial entre
queratitis de
origen herpético y
amebiano.
Fig. 2: Defecto
epitelial
importante que
ocupa parte
de la región
nasal y central,
probablemente
debido a la
toxicidad por
propamidina.
Fig. 3: HRTS
donde se aprecian
múltiples
imágenes quísticas
hiperreflectantes
de Acanthamoeba.
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te la paciente presenta un leucoma corneal,
se han retirado los colirios de propamidina,
clorhexidina y voriconazol. Se encuentra en
tratamiento con una LC terapéutica, dexame-tasona
c/6 horas, antiedema c/8 horas, atro-pina
en días alternos y lágrimas artificiales a
demanda.
Caso 2
Paciente varón de 25 años que acude refi-riendo
lagrimeo, fotofobia e hiperemia con-juntival
en el OI de una semana de evolución.
Refiere ser portador de LC, con un uso defini-do
como regularmente malo por él mismo. La
AV es de 0,9 en el OD y 0,8 en el OI, la BSA
muestra hiperemia conjuntival mixta modera-da,
queratopatía intensa con captación lineal
en la región temporal inferior y tyndall +; la
presión intraocular es de 15 en el OD y 11 en
el OI. El fondo de ojo (FO) es normal en AO.
Debido a la sospecha de queratitis de origen
herpético se pauta tratamiento con tobramici-na
en colirio c/4 horas, ciclopléjico c/8 horas
y ganciclovir en gel 5 veces/día.
El paciente acude nuevamente por urgen-cias
días después, refiriendo disminución de
la AV y empeoramiento del dolor en el OI. La
AV es de cuenta dedos a 2 metros y en la ex-ploración
del segmento anterior se aprecia un
edema palpebral intenso, infiltrado estromal
anular, edema corneal y desepitelización en
la zona superior. Se sospecha de un episodio
de queratitis por Acanthamoeba y se retira el
tratamiento previo, instaurando colirios tópi-cos
de propamidina y clorhexidina al 0,02%
c/hora, moxifloxacino c/6 horas, atropina
c/12 horas y lágrimas con polyquad c/4 ho-ras.
Se procede a la toma de muestras para
cultivo que resulta positivo para Acantha-moeba.
A las dos semanas de haber iniciado el
tratamiento, el paciente se encuentra mucho
mejor y se ha reducido tanto el edema parpe-bral
como la hiperemia conjuntival, aunque
persiste el infiltrado inflamatorio con una li-gera
queratopatía alrededor de éste. Debido
a la mejoría sintomática se decide reducción
en la frecuencia de la clorhexidina y la pro-pamidina.
A los pocos días, el paciente vuelve a
acudir refiriendo empeoramiento sintomáti-co
y refiere haber suspendido la propamidina
hace 3 días. A la exploración oftalmológica
se aprecia una gran desepitelización central,
edema corneal intenso, infiltrados estromales
blanquecinos y melting corneal inferior, sin
riesgo de perforación (fig. 5). Dado el cuadro
clínico, se vuelve a reintroducir el tratamien-to
tópico previamente descrito y se añade
voriconazol al 1% c/4 horas en colirio y por
vía sistémica 200 mg c/12 horas; además de
atorvastatina 40 mg c/24 horas.
A la semana la cornea muestra una mayor
desepitelización, aunque los infiltrados blan-quecinos
son menos densos, por lo que se
sospecha posible toxicidad a la propamidina
y se reduce la frecuencia de instilación.
Se observa remisión del cuadro a lo largo
de semanas con buena respuesta al tratamien-to
médico. En la actualidad, el paciente pre-senta
un leucoma central sin distinguir ningún
infiltrado activo, existe un adelgazamiento en
la zona nasal adyacente al leucoma y la cá-mara
anterior no muestra signos de inflama-ción
(fig. 6). Se ha reducido la frecuencia de
la propamidina y clorhexidina a c/3 horas y
continúa con el mismo tratamiento pautado
previamente.
Fig. 4: Cornea
actual ligeramente
turbia con
queratopatía
difusa moderada
en superficie y
leucoma corneal
circular residual.
Fig. 5:
Intensificación
de los infiltrados
estromales,
queratitis
intersticial,
epiteliopatía
difusa intensa
y afectación a
nivel escleral, que
muestra afectación
en fases avanzadas
de una infección
por Acanthamoeba.
ESPINOSA BARBERI G, et al.
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Caso 3
Varón de 44 años que acude por moles-tias
oculares en el OI de días de evolución.
Como antecedentes personales se encuentra
en tratamiento con simvastatina y cuenta que
es portador de LC con mal uso de las mismas.
A la exploración oftalmológica se aprecia una
AV de 1 en AO, en la BSA ligera queratitis
punctata localizada en la región paracentral
inferior en el OI, mientras que la exploración
del OD es totalmente normal. Se envían las
LC y el estuche para cultivo; y se inicia trata-miento
con ganciclovir en gel 5 veces/día ante
la sospecha de queratitis de origen herpético.
A la semana aparece en la cornea una lesión
de aspecto dendritiforme por lo que se añade
al tratamiento valaciclovir por vía sistémica
500 mg c/12 horas. Tras 15 días y pese al tra-tamiento
pautado, no se evidencia mejoría del
cuadro y los cultivos no han sido informados,
por lo que se decide ir directamente al servi-cio
de microbiología, donde al ver la muestra
mediante microscopia se aprecian los quistes
amebianos y se confirma el diagnóstico de
queratitis por Acanthamoeba (fig. 7).
Se inicia tratamiento tópico con clorhexi-dina
al 0,02% y voriconazol al 1% c/hora
durante un total de 96 horas. En la revisión
se aprecia un pequeño defecto epitelial infe-rior
y ningún signo de irritación ocular, por lo
que se decide reducir el tratamiento nocturno
c/3 horas. A la semana se aprecia mejoría sig-nificativa
de la sintomatología, en la BSA se
evidencia infiltrados blanquecinos en el área
temporal superior y parapupilar e inflamación
de nervios estromales en dicha zona, sin de-fectos
epiteliales (fig. 8). Se reduce la posolo-gía
diurna de ambos colirios a c/3 horas y se
añaden lágrimas artificiales.
A partir del mes de haber iniciado el tra-tamiento
se continúan apreciando los infiltra-dos
corneales, por lo que se añade dexame-tasona
en colirio 2 veces/día y se reduce la
clorhexidina y el voriconazol a 4 veces/día.
En la actualidad, la mejoría de los infiltrados
ha sido bastante notable y la cornea no pre-senta
signos irritativos.
DISCUSIÓN
La queratitis por Acanthamoeba puede
llegar a ser severa ocasionando pérdida vi-sual,
por lo que es importante considerarla
ante toda queratitis de evolución tórpida pese
al tratamiento antibiótico o antiviral. Para
su confirmación se utiliza principalmente el
estudio microbiológico de muestras obte-nidas
mediante el raspado epitelial, aunque
en casos de infecciones avanzadas donde el
microorganismo se encuentra en capas más
profundas, se requiera de una biopsia corneal
(13). Mediante la visión en fresco se pueden
apreciar, como en el tercer paciente, los tro-fozoítos
y quistes amebianos. En caso de que
Fig. 6: Leucoma
corneal central,
sin evidenciar
defectos epiteliales
ni signos
inflamatorios,
que demuestra
adecuada
evolución y
respuesta al
tratamiento del
caso.
Fig. 7: Examen en
fresco de cultivo
de Acanthamoeba
donde se
aprecian quistes
con su doble
pared lipídica y
trofozoítos.
Fig. 8: Infiltrados
subepiteliales y
queratoneuritis
radial superior
que representa
probable
diseminación
amebiana a través
de los nervios
corneales.
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los cultivos sean negativos, la microscopia
confocal ha demostrado ser de amplia utili-dad
dada su elevada especificidad y sensi-bilidad
(80% y 90% aproximadamente) así
como la visualización in situ, lo que permite
establecer un diagnóstico de manera precoz e
incluso monitorizar el tratamiento (14).
Las diamidinas (clorhexidina) y biguani-das
(propamidina y hexamidina) tópicas son
los tratamientos habituales y más eficaces
demostrados hasta la fecha como antiamebia-nos.
El voriconazol, a pesar de tener menos
eficacia, sí ha demostrado presentar cierta
actividad frente al crecimiento tanto por vía
tópica como por vía oral dado el efecto contra
la síntesis de la doble capa lipídica (7) que
cubre la pared de los quistes (1), por lo que se
trata de una excelente alternativa como adyu-vante
al tratamiento habitual.
Se ha planteado su uso en situaciones
agudas de la enfermedad al 1% por vía tó-pica
demostrando una elevada penetrancia a
nivel del epitelio y baja citotoxicidad dada
las pocas concentraciones que se requieren
(15), y en casos crónicos, por vía sistémi-ca,
con una mejor absorción y penetración
en los tejidos oculares que los demás anti-fúngicos,
disminuyendo los signos inflama-torios.
En los casos clínicos se aprecia como
al añadir este fármaco en queratitis que pre-gonaban
una evolución tórpida, se ha enca-minado
el curso, e incluso utilizándolo en
fases precoces, se evita un mal desarrollo de
la enfermedad.
Otro grupo de fármacos recientemente es-tudiados
son las estatinas, que junto al vori-conazol
han demostrado un efecto fungicida,
debido a los cambios que generan sobre la
membrana amebiana, induciendo apoptosis
celular, e incluso activación de las caspasas-3
que presentan acción directa sobre la frag-mentación
del ADN amebiano (9).
Como conclusión se puede decir que la
queratitis por Acanthamoeba se trata de una
enfermedad poco frecuente, compleja y que
presenta una elevada morbilidad ocular. Para
poder enfrentarse al desafío que supone el
tratamiento dirigido a ésta, se ha de conocer y
entender su fisiopatología. Los fármacos ac-tualmente
utilizados, que aún se encuentran
a estudio, se han ido desarrollando en base al
conocimiento en profundidad de la patología
y predicen un futuro terapeútico individuali-zado.
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