Uso de colirio interferón alfa-2b en el tratamiento de la neoplasia intraepitelial conjuntival = Use of topical interferon alfa-2b in the conjunctival intraepithelial neoplasia therapy

              59
ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2013; 24: 59-64 CASO CLÍNICO
Uso de colirio interferón alfa-2b
en el tratamiento de la neoplasia
intraepitelial conjuntival
Use of topical interferon alfa-2b in the conjunctival
intraepithelial neoplasia therapy
MEDINA MESA E1, DE ARMAS E1, AUGUSTO ABREU J2
RESUMEN
Caso clínico: Presentamos dos casos clínicos de carcinoma intraepitelial conjuntival
tratados con colirio interferón alfa-2b, como tratamiento adyuvante a la cirugía y
en monoterapia, con satisfactorios resultados al año y a los 7 meses de seguimiento,
respectivamente.
Discusión: El colirio interferón alfa-2b es una alternativa terapéutica a tener en cuenta en las
neoplasias conjuntivales, previo a cirugía o en monoterapia, ya que, incluso en monoterapia,
se ha mostrado eficaz por si solo en el tratamiento de esta patología y en el control de la
recidiva local.
Palabras Clave: Colirio interferón alfa-2b, carcinoma intraepitelial conjuntival.
ABSTRACT
Case report: We present two clinical cases of conjunctival intraepithelial neoplasia which were
treated with topical interferon alfa-2b, as an adjuvant treatment to surgery and topical inter-feron
alfa-2b as sole therapy, with successful results after one-year and seven-month follow
up respectively.
Discussion: Topical interferon alfa-2b is an attractive alternative to topical chemotherapy for
the conjunctival intraepithelial neoplasia, before surgery or as sole therapy, because even
as sole therapy, topical interferon alfa-2b is effective on its own to treat these tumors and it
also controls the local recidiva.
Keywords: Interferon alfa-2b, conjunctival intraepithelial neoplasia.
Hospital Universitario de Canarias. La Laguna. Tenerife. España
1 Licenciado en Medicina. Servicio de Oftalmología.
2 Doctor en Medicina. Servicio de Oftalmología.
Correspondencia:
Erica Medina Mesa   emedinamesa@gmail.com
Servicio de Oftalmología. Hospital Universitario de Canarias.
Carretera La Cuesta-Taco, s/n. 38320 La Laguna. Tenerife. España.
MEDINA MESA E, et al.
60 ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2013; 24: 59-64
INTRODUCCIÓN
La neoplasia intraepitelial conjuntival
(NIC) es un tipo de lesión epitelial preinvaso-ra,
análoga a la queratosis actínica de la piel
del párpado. En la NIC, el proceso neoplásico
no invade la membrana basal subyacente y la
NIC se considera leve, moderada o grave, de-pendiendo
de la extensión de la afectación del
epitelio con células atípicas. Otros términos
usados son displasia escamosa, cuando las
células atípicas invaden sólo parte del epite-lio,
y carcinoma in situ, cuando la atipia ce-lular
se extiende a través de la capa epitelial.
En lo que se refiere a su patogenia, se ha
relacionado con la infección por el virus pa-piloma
humano (HPV tipo 16 y 18), la expo-sición
solar y los factores del huésped (edad,
xeroderma pigmentoso y VIH). La lesión se
desarrolla principalmente en las áreas ex-puestas
de la conjuntiva bulbar, en el limbo
o cerca de él, en varones fumadores de ma-yor
edad y complexión clara que han estado
expuestos a derivados del petróleo o a la luz
solar durante períodos prolongados de tiem-po.
El crecimiento puede ser rápido cuando la
lesión aparece en una persona con SIDA. La
inmunodepresión sistémica parece potenciar
la neoplasia escamosa. En un adulto joven, la
NIC debe orientar a un estudio serológico en
busca de la infección por el VIH (1).
Cínicamente, puede tener tres variantes
principales:
1. Papiliforme, en la que el papiloma sé-sil
alberga las células displásicas.
2. Gelatinosa, como consecuencia de una
acantosis y displasia.
3. Leucoplásica, causada por hiperquera-tosis,
paraqueratosis y disqueratosis.
Histológicamente se puede diferenciar entre:
1. Displasia epitelial conjuntival, con dis-plasia
en la capa basal del epitelio.
2. Carcinoma in situ, con células displási-cas
afectando a todo el espesor epitelial.
3. Carcinoma de células escamosas, es
una lesión rara caracterizada por la invasión
del estroma subyacente.
Las patologías a tener en cuenta en el diag-nóstico
diferencial son: papiloma conjuntival
atípico, pannus, queratinización del epitelio
corneal, distrofia de la membrana basal an-terior,
pterigion y pinguécula (que también
se asocia a la exposición solar), hiperplasia
pseudoepiteliomatosa, disqueratosis benigna
intraepitelial, nevus conjuntival, melanoma
amelanótico (2). Cuando el diagnóstico no
está claro, será necesario hacer una biopsia
de la lesión, en este sentido también es de
utilidad la citología de impresión o mediante
cepillado de la lesión.
En este tipo de lesiones, que suelen ser
unilaterales, se puede encontrar inflamación
leve y alteraciones de la vascularización de
distintos grados, pero los vasos sanguíneos
nutricios de mayor tamaño indican una pro-babilidad
mayor de invasión por debajo de la
membrana basal epitelial (carcinoma epider-moide).
Las lesiones de la NIC son tumores
de crecimiento lento, centrados casi siempre
en el limbo pero pudiendo diseminarse hacia
otras áreas de la superficie ocular, incluida la
córnea (3).
CASOS CLINICOS
Caso clínico 1
Paciente varón de 49 años de edad, que es
remitido del CAE para incluir en lista de espe-ra
quirúrgica de forma urgente por presentar
una lesión de aspecto maligna en ojo derecho,
que ha aumentado de tamaño en los últimos
4 meses, compatible con neoplasia intraepi-telial
conjuntival (fig. 1). En la historia del
CAE se reflejaba que en 2008 presentaba una
queratosis actínica en el lugar donde ahora se
presenta la lesión. El resto de la exploración
oftalmológica fue normal. Sus antecedentes
personales fueron infarto agudo de miocardio
e hipertensión arterial en tratamiento.
Se realizó citología mediante cepillado de
la lesión que confirmó el diagnóstico de neo-plasia
intraepitelial conjuntival y se solicitó
el uso compasivo del colirio interferón alfa-
2b (a una concentración de 1 millón U/ml).
Fig. 1: Neoplasia
intraepitelial
conjuntival.
Lesión
sobreelevada,
de superficie
rugosa, con dellen
intralesional, en
zona de limbo
temporal, de
aproximadamente
3,5×7 mm de
tamaño. Vasos
centinelas en zona
inferior de la
lesión.
Neoplasia intraepitelial conjuntival, colirio interferón alfa-2b
ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2013; 24: 59-64 61
Los hallazgos citológicos fueron: frotis de
fondo inflamatorio, con presencia de células
escamosas de citoplasmas queratinizados y
núcleos picnóticos, con moderado-severo au-mento
de la relación núcleo citoplasma (ati-pia
moderada-severa). Hallazgos citológicos
sugestivos de lesión escamosa intraepitelial
de alto grado (HSIL).
Se inició el tratamiento con dicho colirio
4 veces al día y además se inyectó el mismo
subconjuntival perilesional e intralesional.
Al mes de iniciar el tratamiento la lesión se
redujo 3 mm y decidimos realizar cirugía. Se
realizó extirpación simple ampliando 2-3 mm
fuera de los bordes visibles de la lesión y se
envió la muestra para su estudio anatomopa-tológico,
que fue informado igual que la cito-logía
previa (carcinoma epitelial in situ, bien
diferenciado). El tratamiento postquirúrgico
incluyó una asociación de colirio antibiótico-antiinflamatorio
(Gentadexa® colirio) durante
2 semanas y colirio interferón 4 veces al día,
que se mantuvo un total de 6 meses desde que
se inició el tratamiento (figs. 2 y 3).
En la actualidad, 11 meses postcirugía,
está sin tratamiento y no presenta recidivas
de la lesión. Tampoco presentó efectos secun-darios
adversos significativos que obligaran
a suspender el tratamiento, salvo hiperemia
moderada (fig. 4).
Caso clínico 2
Paciente varón de 83 años remitido del
CAE por presentar una lesión de aspecto ma-ligno
en ojo izquierdo, compatible con neo-plasia
intraepitelial conjuntival. Presentaba
agudeza visual mejor corregida de 0,5 en ojo
derecho y 0,3 en ojo izquierdo. En la biomi-croscopía
del segmento anterior se observó la
lente intraocular bien posicionada en cámara
posterior en ambos ojos y una lesión sobreele-vada
blanco-grisácea de 4,3×4,1 mm en zona
de limbo nasal en ojo izquierdo (figs. 5 y 6).
En el fondo del ojo destacaba una retinopa-tía
diabética no proliferativa leve en ambos
ojos y membrana epirretiniana en ambos ojos
(mayor en ojo izquierdo) que justificaba su
agudeza visual.
Se realizó estudio citológico de la lesión
(mediante cepillado de la misma) y se soli-citó
el uso compasivo de colirio interferón
alfa-2b. El resultado de la citología fue in-formado
como frotis de fondo inflamatorio,
con presencia de células escamosas de cito-plasmas
queratinizados y núcleos picnóticos,
con moderado aumento de la relación núcleo
citoplasma (atipia moderada). Se identifican
cambios citopáticos de tipo coilocítico. Ha-llazgos
citológicos sugestivos de lesión esca-mosa
intraepitelial de alto grado (HSIL).
A la semana de iniciar el tratamiento la
lesión disminuyó a 4,3×2,4 mm. A los dos
meses del tratamiento la lesión estaba casi
resuelta (fig. 7). A los tres meses de iniciar el
tratamiento se decidió suspenderlo por reso-
Figs. 2 y 3:
Aspecto
posquirúrgico.
Fig. 4: Lesión
resuelta sin
recidiva. Se
observa hiperemia
secundaria al
tratamiento con
colirio interferón
alfa-2b.
MEDINA MESA E, et al.
62 ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2013; 24: 59-64
lución completa del cuadro clínico, sin efec-tos
secundarios adversos y excelente tolera-bilidad
(fig. 8). En la actualidad se encuentra
sin tratamiento desde hace 4 meses y no ha
presentado recidivas.
DISCUSIÓN
El tratamiento de elección en este tipo
de tumores ha sido siempre el quirúrgico
con crioterapia adyuvante, el mismo que el
del carcinoma epidermodoide invasivo de la
conjuntiva y córnea, pero este tratamiento
conlleva una relativa alta tasa de recurrencia.
La escisión debe abarcar 2-3 mm del tejido
circundante clínicamente no afectado. Pos-teriormente
se realiza crioterapia adyuvante.
La tinción con rosa de Bengala es útil como
ayuda para delimitar los márgenes tumorales.
Diez años después de la escisión quirúrgica,
la NIC ha recurrido en un tercio de los ojos en
los que los márgenes de la escisión quirúrgi-ca
fueron negativos y en la mitad de los ojos
que tenían márgenes positivos. Las lesiones
que tienen células displásicas en el borde de
escisión recurren antes que las lesiones que
se han escindido por completo. En conse-cuencia,
aunque aún se recomienda la biopsia
por escisión con crioterapia adyuvante, las
publicaciones más recientes se han centrado
en la aplicación tópica de fármacos quimio-terápicos
que pueden tratar toda la superficie
ocular, sin tener en cuenta los márgenes qui-rúrgicos.
El uso de la medicación tópica tiene
la ventaja de que el agente terapéutico está en
contacto con la totalidad de la superficie ocu-lar.
La aplicación tópica de interferón alfa-2b,
mitomicina C y 5-fluorouracilo en forma de
gotas oculares parece erradicar completa-mente
las lesiones de la NIC (4,5).
La mitomicina C se ha usado con éxito en
este tipo de tumores, pero la mayoría de los
pacientes se quejan de dolor debido a la epi-teliopatía
tóxica que produce. Además de es-tos
problemas de superficie ocular, se ha visto
que puede provocar melting escleral (cuando
se asocia la mitomicina C a la cirugía del pte-rigion)
y está contraindicada en pacientes con
síndrome de Sjögren, rosácea y atopia, limi-tando
todo ello su aplicabilidad. El 5-fluorou-racilo
también se ha usado con buenos resul-tados
en el tratamiento de la NIC, aunque su
uso continuado durante más de dos semanas
Figs. 5 y 6:
Neoplasia
conjuntival
intraepitelial.
Lesión
sobreelevada
blanco-grisácea
de 4,3×4,1 mm
en zona de
limbo nasal en
ojo izquierdo.
Vasos sanguíneos
superficiales
apelotonados en
el limbo, dentro
de la fisura
interpalpebral.
Fig. 7: Neoplasia
conjuntival
intraepitelial en
resolución.
Fig. 8: Lesión
resuelta sin signos
de recidiva.
Neoplasia intraepitelial conjuntival, colirio interferón alfa-2b
ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2013; 24: 59-64 63
causa toxicidad de la superficie ocular. Yeatts
et al. publicaron casos de ausencia de efectos
secundarios usando un régimen de tratamien-to
de 2 a 4 días al mes (2).
Los casos que presentamos se trataron
con colirio interferón alfa-2b, con excelentes
resultados en un periodo de tiempo variable
y, en general, corto. Los interferones son
un conjunto de glicoproteínas, descubiertas
en 1957, producidas de forma natural por el
organismo para actuar frente a infecciones
y tumores. El mecanismo de acción del in-terferon
alfa-2b en esta patología es incierto,
pero puede incluir inhibición de la angiogé-nesis
y/o la replicación del VPH. Otro aspec-to
bueno a tener en cuenta es que los efectos
secundarios del interferón alfa-2b tópico son
mínimos, tales como conjuntivitis folicular e
inyección conjuntival, efectos que por otro
lado no obligan a suspender el tratamiento.
La concentración utilizada en la mayoría de
los estudios es 1 millón U/ml, cuatro veces al
día. El tiempo de erradicación de la neopla-sia
es variable según las diferentes series. En
casos en que no hay respuesta, puede incre-mentarse
la concentración a 3 millones U/ml
(6). En contraposición con la mitomicina C,
el colirio interferón no presenta toxicidad in-trínsica
aplicado tópicamente y no se le cono-ce
potencial carcinógeno (2,4). Además tiene
la ventaja de preservar las células del limbo
y presenta buena tolerabilidad. Los inconve-nientes
del uso del colirio interferón alfa-2b
son: el modo de preservación (requiere refri-geración),
la duración del tratamiento (varios
meses) y el coste (1 millón de U/ml de colirio
interferón alfa-2b expira en un mes y cues-ta
50€ por mes) (6). Teniendo en cuenta un
tratamiento que dure 4 meses, el coste total
serían 200€. Un estudio realizado en Estados
Unidos concluye que el coste aproximado del
tratamiento es: por cada 10 millones IU/ml,
que dura un mes, cuesta de 179 a 235 doláres,
y si tenemos en cuenta que el tratamiento va a
durar 4 meses (que es la media estimada para
la resolución completa) sería una cantidad
mayor de 700 doláres. En comparación con
la mitomicina C tópica, que cuesta de 43 a 50
dólares por mililitro o sobre 300-400 dólares
los 3 ciclos que se han estimado como la me-dia
para la resolución de la lesión (7,8).
Nuestros resultados, al igual que todos
los resultados publicados en la literatura, su-gieren
que, tanto el uso del colirio interferon
alfa-2b (de forma tópica, asociando o no in-yección
intralesional) como la escisión qui-rúrgica
completa, pueden ser considerados
como tratamientos efectivos para la neoplasia
intraepitelial conjuntival y el carcinoma epi-dermoide
de la conjuntiva y la córnea (4,9-
11), con menos efectos secundarios que el
resto de agentes quimioterápicos que se usan
en esta patología. No obstante, la forma de
administración del colirio interferón alfa-2b
intralesional parece acortar el tiempo de reso-lución,
sin embargo, las reacciones sistémicas
del tipo de mialgias y febrícula son frecuentes
(12). Este tipo de efectos adversos sistémicos
(fiebre transitoria, mialgias, en general sínto-mas
parecidos a los de una gripe, bien contro-lados
con la administración de analgésicos y
antipiréticos) también se han descrito con la
administración subconjuntival. Por otro lado,
no parece presentar toxicidad corneal y se le
atribuye escaso potencial carcinógeno (13).
Por otro lado, no es necesario realizar ma-niobras
agresivas a la hora de tomar muestras
para hacer un diagnóstico correcto previo a
iniciar el tratamiento, ya que la citología por
cepillado de la lesión o incluso la citología de
impresión conjuntivo-corneal serían suficien-tes
(14,15).
BIBLIOGRAFÍA
1. Carol L Karp, Jeffrey K Moore, Robert H Rosa
.Human papillomavirus 16 and 18 expression in
conjunctival intraepithelial neoplasia. Ophthal-mology.
2001 June; 108: 1093-1098.
2. Barry A. Schechter, Aaleya F. Koreishi, Carol L.
Karp, William Feuer. Long-term Follow-up of
Conjunctival and Corneal Intraepithelial Neo-plasia
Treated with Topical Interferon Alfa-2b.
Ophthalmology. 2008 August; 115: 1291-1296.e1.
3. Shields JA , Shields CL . Eyelid, Conjunctival,
and Orbital Tumors: An Atlas and Textbook . In:
2nd ed.. Philadelphia: Lippincott Williams and
Wilkins; 2008; p. 286-305.
4. Amber Sturges, Amir L. Butt, James E. Lai,
James Chodosh. Topical Interferon or Surgical
Excision for the Management of Primary Ocular
Surface Squamous Neoplasia. Ophthalmology .
2008 August; 115: 1297-1302.e1.
5. Sepulveda R , Pe’er J , Midena E , et al. Topical
chemotherapy for ocular surface squamous neo-plasia:
current status . Br J Ophthalmol . 2010;
94: 532-535.
6. Huerva V, Mangues I, Schoenenberger JA. In-terferón
alfa 2b en colirio como tratamiento
MEDINA MESA E, et al.
64 ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2013; 24: 59-64
de la neoplasia conjuntival intraepitelial. Farm
Hosp. 2009. 33(06): 335-336.
7. H. Jane Kim, Carol L. Shields, Sanket U. Shah,
Swathi Kaliki. Giant Ocular Surface Squamous
Neoplasia Managed with Interferon Alpha-2b as
Immunotherapy or Immunoreduction. Ophthal-mology.
2012 May; 119: 938-944
8. Toledano Fernández N, García Sáenz S, Díaz
Valle D, Arteaga Sánchez A, et al. Empleo de
interferón alfa-2b para el tratamiento de carci-nomas
conjuntivales intraepiteliales en casos se-leccionados.
Archivos de la Sociedad Española
de Oftalmología. Mayo 2003. Vol 78. N5.
9. Karp CL, Galor A, Chhabra S, et al. Subconjuncti-val/
perilesional recombinant interferon alpha2b
for ocular surface squamous neoplasia: a 10-year
review. Ophthalmology. 2010; 117: 2241-2246.
10. Maskin SL. Regression of limbal epithelial
dysplasia with topical interferon. [letter] Arch
Ophthalmol. 1994; 112: 1145-1146.
11. Karp CL, Moore JK, Rosa RH. Treatment of
conjunctival and corneal intraepithelial neopla-sia
with topical interferon alpha-2b. Ophthalmo-logy.
2001; 108: 1093-1098.
12. Huerva V, Mangues I. Treatment of conjunctival
squamous neoplasias with interferon alpha 2b. J
Fr Ophtalmol. 2008; 31: 317-25.
13. A. Murcia López, J. Borrás Blasco, M.C. Alva-rado
Valero, A. Navarro Ruiz et al. Tratamiento
farmacológico de la neoplasia corneal y conjun-tival.
Servicio de Farmacia. Servicio de Oftal-mología.
Hospital General Universitario de El-che.
14. Rodríguez Feijoo D, Romero Moreno I, Ló-pez
Gutiérrez C, Usabiaga Isandizaga M, et al.
Queratoacantoma conjuntival. Diagnóstico, tra-tamiento
y control mediante citología de impre-sión
conjuntival. Archivos de la Sociedad Espa-ñola
de Oftalmología. 2012; 87: 82-5.
15. N Barros, MS Lowen, PL Ballalai, VLDM Mas-carol
et al. Predictive index to differentiate inva-sive
squamous cell carcinoma from preinvasive
ocular surface lesions by impression cytology.
Br J Ophthalmol 2009; 93: 209-21.