Toxicidad ocular por antipalúdicos. Caracterización demográfica en nuestra serie de pacientes = Ocular toxicity of antimalarial drugs. Demographic characterization in our series of patients

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ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2015; 26: 73-78 ARTÍCULO ORIGINAL
Toxicidad ocular por antipalúdicos.
Caracterización demográfica en
nuestra serie de pacientes
Ocular toxicity of antimalarial drugs. Demographic
characterization in our series of patients
RODRÍGUEZ GIL R1, MIRANDA CABRERA MJ2, ACOSTA ACOSTA B1,
SOLE GONZÁLEZ L1, DELGADO MIRANDA JL3, ÁLVAREZ MARÍN J2
RESUMEN
Objetivo: Caracterización demográfica de la población estudiada en consulta por posible toxi-cidad
ocular asociada al uso de antipalúdicos. Determinación de la afectación ocular por de-rivados
de cloroquina mediante medios clínicos básicos. Determinación de las lesiones ma-culares
detectadas mediante campimetría ocular y tomografía de coherencia óptica (OCT).
-Material y método: Estudio descriptivo retrospectivo de las historias clínicas pertenecientes
a 97 pacientes, estudiadas por un sólo médico en el período comprendido entre el 1 de ene-ro
y 31 de diciembre de 2014. Se recogieron las siguientes variables: edad, sexo, tipo de
antipalúdico, dosis diaria, duración de tratamiento, enfermedad reumatológica, enfermedad
concomitante, agudeza visual, queratopatía o maculopatía detectada en biomicroscopía, test
de colores, estudio campimétrico y OCT.
Resultados: Se estudió un total de 97 pacientes (193 ojos), resultando la mayoría mujeres
(83,5%), con una edad media de 52,9 años. El antipalúdico usado con mayor frecuencia
fue la hidroxicloroquina (76,3%) para el tratamiento de 2 entidades principalmente: lupus
eritematoso sistémico (LES) y artritis reumatoide (AR) (78,4%), con una dosis media diaria
de 309,6 mg. El tiempo tiempo medio de tratamiento fue de 59,6 meses. La agudeza visual
media fue 0,9, apreciándose clínicamente queratopatía y maculopatía en el 16,5 y 20,6%
de los casos, respectivamente. Se efectuó test de colores en el 96,9% de los pacientes. Por
último, se realizó campimetría en el 28,9% y OCT al 35,1% de pacientes, detectandose
maculopatia en el 24,7%.
Conclusiones: La frecuencia de toxicidad ocular por antipalúdicos es alta en nuestro estudio,
asociado principalmente a hipertensión arterial y nefropatía. Es importante la realización de
pruebas diagnósticas para evitar lesiones retinianas irreversibles
Palabras clave: Antipalúdicos, maculopatía, diagnóstico.
Servicio de Oftalmología. Sección de Órbita, Oculoplástica y Vía lagrimal. Unidad de Neuroftalmología. Hospital
Universitario Nuestra Señora de Candelaria. Tenerife.
1 Licenciado en Medicina.
2 Diplomado Universitario en Enfermería (D.U.E.).
3 Doctor en Medicina.
Correspondencia:
Rodríguez Gil, Ruymán
Servicio de Oftalmología Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria.
Ctra. Rosario n.º 145
38010 Santa Cruz de Tenerife
gilorio_79@hotmail.com
RODRÍGUEZ GIL R, et al.
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INTRODUCCIÓN
La cloroquina (CQ) y su análogo, la hi-droxicloroquina
(HCQ), han sido fármacos
utilizados ampliamente en el tratamiento de
diversas enfermedades reumatológicas. En-tre
los posibles cuadros de toxicidad ocular,
destaca la retinopatía por cloroquina, que se
caracteriza por la aparición de una maculopa-tía
bilateral con escotomas paracentrales que
preceden a la aparición de una imagen fun-doscópica
«en ojo de buey», consistente en
un anillo parafoveal de despigmentación del
epitelio pigmentario de la retina (EPR) rodea-do
por un halo de hiperpigmentación (fig. 1).
Esta imagen suele indicar un estadio irrever-sible
de daño visual.
La toxicidad retiniana por uso de cloro-quina
fue descrita en 1959 por Hobbs; mien-tras
que la descripción de la toxicidad por
hidroxicloroquina se produjo en 1963 por
Braun – Vallon. Esta retinopatía por cloro-quina
se caracteriza por la aparición de una
maculopatía bilateral con escotomas paracen-trales
y una imagen «en ojo de buey» en la
exploración fundoscópica, consistente en un
anillo parafoveal de despigmentación del epi-telio
pigmentario de la retina (EPR) rodeado
por un halo de hiperpigmentación (1). Dado
que en un principio la fóvea no se ve afecta-da,
la agudeza visual (AV) suele estar conser-vada.
Si el tratamiento se prolonga, el daño
puede extenderse a la fóvea, afectando la AV
central. Puede implicar a toda la retina, gene-rando
pérdida de visión periférica y nocturna.
Cuando aparece la imagen en «ojo de buey»
el proceso es prácticamente irreversible.
El mecanismo de toxicidad de estas sus-tancias
no se conoce bien. Los antipalúdicos
se unen a la melanina y se concentran en el
EPR de forma superior a otros tejidos, lo cual
explica la toxicidad retiniana. En cultivos ce-lulares
se ha evidenciado que la cloroquina
SUMMARY
Objective: Demographic characterization of the population studied in consultations for poten-tial
ocular toxicity associated with the use of antimalarials. Determination of ocular invol-vement
from chloroquine derivatives by basic clinical means. Determination of macular
lesions detected by visual field testing and optical coherence tomography (OCT).
Material and Method: Retrospective review of medical records belonging to 97 patients stu-died
by one doctor from January 1st and December 31st, 2014. The following data were co-llected:
age, sex, type of antimalarials, daily dose, duration of treatment, rheumatic disease,
concomitant disease, visual acuity, keratopathy or maculopathy detected by biomicroscopy,
color test, visual field examination and OCT.
Results: A total of 97 patients (193 eyes) were studied, mainly women (83.5%), with an ave-rage
age of 52.9 years. The most frequently used antimalarial drug was hydroxychloro-quine
(76.3%) for the treatment of two pathologies: systemic lupus erythematosus (SEL)
and rheumatoid arthritis (RA) (78.4%), with an average daily dose of 309.6 mg. The mean
treatment time was 59.6 months. The visual acuity was 0.9, detecting clinical keratopaty and
maculopaty in 16.5 and 20.6% of the cases, respectively. Color vision testing was perfor-med
in 96.9% of the patients. Finally, perimetry was done in 35.1% of patients, and OCT in
28.9%, detecting maculopaty in 24.7%
Conclusions: The frequency of ocular toxicity for antimalarians in our study is high, and is
mainly associated to high blood pressure and nephropathy. It is important to perform diag-nostic
techniques in order to avoid irreversible retinal damage.
Key words: Antimalarians, maculopathy, diagnosis.
Fig. 1:
Retinografía de
maculopatía «en
ojo de buey».
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impide la unión del autofagosoma al lisosoma
en el EPR, lo que conduce a a una acumula-ción
de material no digerido (lipofuscina), y
posteriormente muerte celular. Estudios efec-tuados
en humanos indicaban que las células
del EPR llenas de cloroquina unida a la me-lanina
migraban y se acumulaban en la capa
nuclear y plexiforme externa. Así, sugerían
que en primer lugar ocurría una alteración
del metabolismo del EPR y daño en la acti-vidad
facgocítica de los discos del segmen-to
externo de los fotorrecepores (FR), lo que
conllevaría una degeneracion de estos. Poste-riormente,
estudios en primates demostraron
cambios histopatológicos en las membranas
citoplasmaticas de las celulas ganglionares
(CGG) y de los FR, sugiriendo que la lesión
se inicia en estas celúlas y luego afectaría al
EPR. Estos estudios fueron apoyados por el
menor grosor de la capa de CGG en pacientes
con retinopatía por cloroquina incipiente. El
acúmulo de antipalúdicos persiste en el EPR
años despues de cesar su administracion, lo
cual explica la ausencia de mejoría, e incluso
el avance de la retinopatía al cesar el trata-miento.
En cuanto a la preferencia de afecta-cion
macular se sugiere que la absorción de
la luz o alteraciones en el metabolismo de los
conos intervienen en el desarollo de esta ma-culopatía
(2).
Durante los últimos años se ha intentado
establecer protocolos de despistaje de cara
a evitar los importantes efectos secundarios
oculares derivados del uso de los antipalúdi-cos.
Así, se han postulado varios factores de
riesgo asociados al desarrollo de esta entidad,
como la edad, enfermedad sistémica (renal o
hepática asociada), retinopatía o maculopatía
concurrente, duración del tratamiento, dosis
diaria o acumulativa, etc. (3). Del mismo
modo, se han propuesto diversas explora-ciones
recomendadas para la deteción de los
efectos secundarios de estos fármacos. Así,
se han considerado la exploración básica y la
campimetría central 10 – 2 como exploracio-nes
necesarias, acompañadas de al menos una
de las siguientes: SD-OCT, autofluorescencia
(AF) o electrorretinograma multifocal (ERG-mf)
(2).
En este trabajo se caracteriza demográ-ficamente
al grupo poblacional sometido a
tratamiento con derivados de cloroquina, in-tentando
determinar el grado de riesgo al que
se ve expuesto. En él se han registrado las
lesiones apreciadas mediante técnicas diag-nósticas
básicas y mediante pruebas comple-mentarias,
las cuales se van imponiendo en la
actualidad de cara detectar precozmente las
lesiones asociadas, previniendo así lesiones
que puedan resultar irreversibles.
MATERIAL Y MÉTODO
Pacientes
Se realizó un estudio descriptivo retros-pectivo
de las historias clínicas pertenecien-tes
a 97 pacientes tratados con antipalúdicos.
Todos los pacientes se evaluaron por un único
oftalmólogo de forma sistemática en el perío-do
comprendido entre el 1 de enero y 31 de
diciembre de 2014. Se incluyeron pacientes
remitidos para screening inicial, así como
pacientes de controles sucesivos, presenta-sen
lesiones o no. Los criterios de inclusión
fueron: pacientes mayores de 14 años, con
patología reumatológica que requirieron tra-tamiento
con antipalúdicos. Se excluyeron
pacientes cuya patología ocular impidiera el
estudio macular de forma adecuada (2 casos:
membrana epirretinana, esquisis retiniana por
miopía magna).
Mediciones
Se registró en todos los pacientes la edad,
sexo, tipo de antipalúdico utilizado, dosis
diaria, duración del tratamiento, enferme-dad
reumatológica, enfermedad concomitan-te
(haciendo énfasis en hipertensión arterial
(HTA), diabetes mellitus (DM), nefropatía,
hepatopatía y estado nutricional obtenido a
través del índice de masa corporal (IMC)). Se
determinó en consulta la mejor agudeza visual
corregida (AVmc), existencia o no de quera-topatía
(córnea verticilata) o maculopatía de-tectada
en biomicroscopía efectuando midria-sis
en todos los pacientes, y test de colores
(mediante test de Fansworth). Por último, en
pacientes con toxicidad ocular sospechada en
consulta se realizó estudio campimétrico au-tomatizado
central (Humphrey Visual Field
10 – 2 Analyzer; Humphrey Instruments Inc,
San Leandro, CA ) y OCT macular - spectral
domain con el protocolo de estudio de cubo
macular 512 x 128 (Cirrus HD System; Carl
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Zeiss Meditec, Inc, Dublin, CA). Se definió
como maculopatía campimétrica la existen-cia
de escotomas centrales o paracentrales en
campimetría (fig. 2). Por otro lado, se definió
como maculopatía en OCT la alteración en
las capas más externas de la retina, mostran-do
hiperreflectividad subfoveal o disrupción
de la banda elipsoide (IS/OS) (fig. 3), o la al-teración
cuantitativa en el espesor del anillo
perifoveal interno del mapa macular ETDRS
(4) (fig. 4).
RESULTADOS
Las características demográficas de los
pacientes se exponen en la tabla 1. Se han
estudiado a 97 pacientes (193 ojos), con
una edad media de 52,9 ± 13,9 años, en su
mayoría mujeres (83,5%). El 76,3% de los
pacientes se encontraba en tratamiento con
hidroxicloroquina, a dosis medias diarias de
309 ± 105,9 mg; mientras que el 23,7% de
los pacientes se trató con cloroquina a dosis
medias de 251 ± 106,7 mg/día. El tiempo me-dio
de tratamiento fue de 59,6 ± 50,6 meses
(mediana 44).
Las principales enfermedades reumatoló-gicas
responsables fueron el LES (41,23%)
y la AR (37,11%). Otras causas importantes
fueron el Síndrome de Sjögren (10,3%) y
la Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo
(EMTC) (4,12%).
El análisis de patología concurrente de-mostró
que el 47,4% de la muestra era hiper-tensa,
un 14,43% había desarrollado nefropa-tía,
un 13,4% era diabético y un 8,24% era
Fig. 2: Defecto
anuilar en
perimetría 10-2.
Fig. 3: OCT sd
con defecto en la
capa de elipsoides
IS/ OS «en platillo
volante».
Fig. 4: OCT con
defecto en anillo
paracentral
inferior en mapa
macular EDTRS.
Tabla 1
Muestra Sospecha
maculopatía
n 97 24
Edad 52,9 ± 13,9 51,21± 12,7
HCQ 76,3% 62,5%
CQ 23,7% 37,5%
Dosis HCQ 309 ± 105,9 mg 310,7 ± 107,7 mg
Dosis CQ 251 ± 106,7mg 244,4 ± 63,4
LES 41,23% 54,2%
AR 37,11% 45,8%
Sjogren 10,3% 0
EMTC 4,1% 0
HTA 47,4% 50%
DM 13,4% 12,5%
Nefropatía 14,43% 25%
Hepatopatía 8.24% 8,3%
IMC 28,57 ± 8,29 30,02
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hepatópata. El IMC promedio obtenido fue
28,57 ± 8,29 (sobrepeso).
La AVmc fue 0.9, detectándose quera-topatía
en forma de córnea verticilata en 16
pacientes (16,5%). El estudio fundoscópico
puso de manifiesto la existencia de sospecha
de alteración pigmentaria retiniana en 20 pa-cientes
(20,6% de los casos). Se efectuó test
de colores al 96,9% de los pacientes, resul-tando
sospechoso de presentar patología en
el 20% de los mismos, detectándose en un
52,6% una tritanomalía, seguido en un 26,3%
de un trastorno inespecífico.
A los pacientes que presentaron sospecha
de toxicidad por derivados cloroquínicos se
les amplió el estudio efectuándose campime-tría
en 27 casos (28,9%) y SD-OCT macular
en 33 casos (35,1%). Dentro de este grupo de
pacientes sospechosos, el campo visual mos-tró
alguna alteración en forma de escotoma
central o paracentral en 18 casos (66,7%). En
cambio, en la OCT se detectó alguna anoma-lía
en el 69,7% (23 casos), ya sea a nivel cua-litativo
como a nivel cuantitativo; resultando
sólo el 21,21% normal. El espesor medio cen-tral
fue 252,26 ± 28,74 micras.
Si incluimos los casos diagnosticados de
maculopatía mediante campimetría y OCT
obtenemos 24 pacientes (24,7%). En este
subgrupo la mayoría de pacientes resultaron
mujeres de 51,21 años, en tratamiento con
HCQ (62,5%) a consecuencia de LES o AR.
La dosis media de HCQ fue de 310,7 ± 107,7,
mientras que la de CQ es 244,4 ± 63,4, re-sultando
tratados durante 75,25 ± 55,7 meses
(mediana 64 meses). El perfil de patología
concurrente en estos pacientes nos indica
el padecimiento de HTA (50%), nefropatía
(25%), DM (12,5%) o hepatopatía (8,3%). El
análisis de IMC fue de 30,02. Dentro de este
subgrupo, el 58,3% mostraron alteraciones
tanto en campimetría como en OCT; resultan-do
diagnosticados sólo con OCT el 20,83% y
mediante campimetría otro 20,83%.
DISCUSIÓN
Los antipalúdicos, como cloroquina y su
análogo, la hidroxicloroquina, han sido, a
partir de su descubrimiento como tratamiento
para la malaria, fármacos utilizados amplia-mente
en el tratamiento de diversas enferme-dades
reumatológicas, como el lupus erite-matoso
sistémico (LES), artritis reumatoide
(AR) y lupus discoide (LED)... En concreto,
la HCQ ha extendido su uso dada su eficacia
y menor toxicidad.
A pesar de existir gran cantidad de perso-nas
en tratamiento con antipalúdicos el riesgo
de aparición de toxicidad ocular es bajo, in-cluso
tras varios años de uso. Existen series
reportadas que estiman la incidencia en el
0,5%, produciéndose un aumento de la pre-valencia
a partir del 5.º-7.º año de utilización,
en el que alcanzaría un 1%. Así, se ha estima-do
un mayor riesgo de toxicidad asociado a
la dosis acumulativa (1000g de HCQ, que se
alcanzaría en 7 años a dosis habituales de 400
mg/día y 460 g de CQ, que se alcanzaria a una
dosis de 250 mg/día). Otros factores de riesgo
son las enfermedades renales o hepáticas (ya
que tanto riñón como hígado intervienen en
la excreción de los metabolitos de los antipa-lúdicos),
edad (>60 años; ya que los cambios
metabólicos retinianos asociados a la edad
predispondrían a la toxicidad) y enfermedad
retiniana subyacente (se sugiere incluso que
los hallazgos de la retinopatía precoz se pro-ducen
con mayor frecuencia en pacientes con
alteraciones pigmentarias preexistentes).
Las características demográficas de nues-tro
estudio nos definen a una población de
riesgo medio presentando una edad, predo-mio
sexual, proporción de pacientes tratados
con HCQ y patología reumatológica de base
similar a la de a otras series. De este modo
nos encontramos una población de edad in-termedia,
predominio femenino, con mayoría
de pacientes con LES o AR, que resultaron
tratados en un 76% con HCQ a las dosis habi-tuales.
Tal y como indica la bibliografía la AV
se mantiene en rangos elevados (0.9), dado
que en la mayoría de casos el daño retiniano
no implica inicialmente a la fóvea.
El aspecto más destacable es que nuestra
muestra registra una prevalencia muy eleva-da
(24,7%) si la comparamos con otras series
(5). El principal factor asociado a esta elevada
prevalencia podría ser un posible sesgo de se-lección,
ya que se han incluido tanto pacien-tes
nuevos que se incorporaban al screening
por el comienzo de tratamiento con deriva-dos
cloroquínicos, como los que estaban en
seguimiento por detección previa de alguna
forma de maculopatía. Por otro lado, un fac-tor
importante a considerar en relación a esta
elevada prevalencia, es la clasificación como
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maculopatía en OCT, no sólo a través del daño
en la capa de elipsoides IS/OS, sino utilizan-do
nuevos criterios, como es la afectación del
espesor del anillo perifoveal interno del mapa
macular ETDRS (4), circunstacia que no se
daba en otros estudios. Un análisis más deta-llado
de este aspecto podría haber incidido en
una detección más precoz de esta patología.
Otra circunstancia a considerar es la técni-ca
utilizada para el diagnóstico. Estimamos la
combinación de campimetría y OCT ideales
para el mismo en nuestro medio, ya que ha
permitido la detección conjunta en un 58,3%,
permitiéndonos complementar el componen-te
subjetivo de la información ofrecida por la
campimetría y la necesidad de colaboración
por parte del paciente a través de la informa-ción
objetiva proporcionada por la OCT. Del
mismo modo, cabe reseñar el diagnóstico en
un 42% sólo a través de una de las técnicas.
Si nos centramos en el tiempo de trata-miento
y nos comparamos con una serie a
nivel nacional [Palma et al, (6)], encontramos
un mayor tiempo de tratamiento con deriva-dos
antipalúdicos en nuestra muestra. En re-lación
al tiempo de seguimiento medio (59
meses) muchos autores consideran la posibi-lidad
de una mayor incidencia a partir de los
5 años de uso. Es destacable la elevada pre-valencia
de nuestra muestra si lo comparamos
con nuestro tiempo de seguimiento, lo cual
podría deberse a un sesgo al analizar historias
clínicas en los que el registro del comienzo de
tratamiento con el mismo pueda no ser fiable.
Del mismo modo, con respecto a esa se-rie,
destacamos la gran diferencia en cuanto
a la proporción de hipertensos y nefrópatas
/ hepatópatas en nuestra serie, lo cual podría
condicionar decisivamente en una mayor
proporción de pacientes afectos. Destacamos
especialmente la proporción de nefrópatas en
pacientes con maculopatía (25%), en los que
la eliminación de metabolitos se encontraría
alterada, ya que en dicha serie no aparecía
ningún paciente afectado por nefropatía o he-patopatía.
Al igual que en esa serie el principal
factor de riesgo detectado es la HTA, factor
que puede afectar a la retina a través del estrés
oxidativo y disfunción endotelial generada.
CONCLUSIONES
Nuestro estudio registra una mayor fre-cuencia
de pacientes con maculopatía por
cloroquina respecto a otras series analizadas,
aunque de características demográficas simi-lares
a las descritas en esas series. Resaltamos
la importancia de un estrecho seguimiento de
aquellos pacientes que de forma concurrente
padezcan de HTA o enfermedad renal, por su
mayor asociación con toxicidad macular por
cloroquina.
Asimismo, destacamos la necesidad de
efectuar estudios complementarios de forma
seriada como OCT y CV 10-2, ya que en mu-chos
casos el daño detectado es previo a la
detección clínica fundoscópica. En particular,
subrayamos la realización de la OCT, que
puede ser realizada rápidamente en consulta,
y su análisis detallado, que podría manifestar
signos de maculopatía por cloroquina incluso
previos a los que aparecen en campimetría.
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