Recomendaciones actuales en el screening de la toxicidad ocular por antipalúdicos = Current recommendations for the screening of ocular toxicity due to the use of antimalarial drugs

              17
ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2015; 26: 17-23 REVISIÓN
Recomendaciones actuales en el
screening de la toxicidad ocular por
antipalúdicos
Current recommendations for the screening of
ocular toxicity due to the use of antimalarial drugs
TEJERA SANTANA M1, O`SHANAHAN NAVARRO G2,
GARCÍA OLIVA I2, HERNÁNDEZ OBREGÓN D1,
BORGES TRUJILLO R2
RESUMEN
La cloroquina y la hidroxicloroquina son derivados de la quinina usados como tratamiento para
múltiples enfermedades. Dentro de sus posibles complicaciones podemos encontrar una
maculopatía severa e irreversible. Existen nuevos métodos diagnósticos que nos permiten
detectar la retinopatía en la etapa presintomática. Proponemos un protocolo actualizado
para el screening frente a la retinopatía por antipalúdicos basado en la guía de la academia
americana de oftalmología que introduce nuevos métodos diagnósticos en el screening de
esta enfermedad.
Conclusiones: El uso de antipalúdicos está en aumento debido a sus múltiples utilidades y
funciones. Esto junto a la irreversibilidad de la retinopatía, la dificultad de la detección y la
gravedad de los síntomas nos empuja a realizar un screening protocolizado.
Palabras clave: Retinopatía, maculopatía por antipalúdicos, hidroxicloroquina, cloroquina,
protocolo.
SUMMARY
Chloroquine and hydroxychloroquine are quinine derivatives that are used for the treatment
of multiple diseases. Among its possible side effects we can find a severe and irreversible
maculopathy. There are new diagnostic methods that allow us to detect this retinopathy in
a presymptomatic stage. We propose an updated screening protocol based on the Ameri-can
Academy of Ophthalmology guidelines that introduces new diagnostic methods for the
screening of this disease.
Servicio de Oftalmología. Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín.
1 MIR Oftalmología del Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín. Servicio de Oftalmología.
2 FEA del Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín. Servicio de Oftalmología.
Correspondencia:
Marta Tejera Santana
C/. Américo Vespucio n.º 72 1.º G.
35214. Telde. Gran Canaria. Las Palmas
mts929@hotmail.com
TEJERA SANTANA M, et al.
18 ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2015; 26: 17-23
INTRODUCCIÓN
La toxicidad retiniana por antipalúdicos
es una patología poco frecuente. Fue descrita
por Cambiaggi en 1957 en un paciente con
lupus eritematoso sistémico (LES) tratado
con cloroquina. Inicialmente, se describió el
papel de la queratopatía por antipalúdicos y,
posteriormente, la toxicidad sobre la retina.
La toxicidad retiniana por antipalúdicos
debe ser un aspecto a tener muy en cuenta,
ya que después del cese de su administración,
puede que no haya recuperación de la función
visual e incluso, esta puede continuar dete-riorándose.
El punto clave del screening sería
detectar la existencia de toxicidad retiniana
precoz y estabilizarla sin que se produzcan
daños permanentes en la mácula.
Con el objeto de reducir la incidencia de
este efecto secundario, la American Academy
Ophthalmology desarrolló en el año 2011
una nueva guía para establecer los factores
de riesgo de esta patología y recomendar una
pauta de screening adecuado (1); el auge en
la utilización de dichos medicamentos junto
con la mayor experiencia y mejoras en los
métodos diagnósticos nos obliga a revisar y
actualizar dichas recomendaciones.
PATOGENIA Y
EPIDEMIOLOGÍA
La cloroquina (CQ) y la hidroxicloro-quina
(HCQ) son derivados sintéticos de la
quinina, se utilizó inicialmente como po-tente
agente para el tratamiento de malaria.
Son moléculas estructuralmente similares y,
aunque difieren en las dosis terapéuticas y
tóxicas, causan idéntico tipo de retinopatía.
Presentan una alta afinidad por la melanina
acumulándose en iris, coroides, cuerpo ciliar
y epitelio pigmentario retiniano (EPR). Tiene
una semivida de eliminación lenta en plasma,
de 6 a 14 días de la CQ y 30 días la HCQ.
La HCQ produce menos toxicidad retiniana
que la CQ, debido a que la adición del grupo
hidroxilo limita la habilidad de esta para atra-vesar
la barrera hemato-retiniana.
Los antipalúdicos se utilizan para múltiples
enfermedades, la mayoría reumáticas como la
artritis reumatoide o el lupus eritematoso sisté-mico,
jugando en esta última especialmente un
papel primordial. Recientemente se ha señala-do
los efectos beneficiosos que estos fármacos
tienen sobre otras patologías entre las que se
encuentra la diabetes mellitus, efectos sobre el
sistema cardiovascular, el metabolismo de los
lípidos, la coagulación e incluso parece pre-sentar
efectos antineoplásicos (2).
Se calcula una incidencia global de toxi-cidad
retiniana del 0,5-1%, siendo la preva-lencia
directamente dependiente a la dosis
acumulada (3). Esta prevalencia es escasa en
los primeros 5 años llegando hasta el 2% en
tratamientos de mayor duración (10-15 años)
(4). Un estudio reciente en pacientes que usa-ron
HCQ al menos durante 5 años, estima una
mayor incidencia de esta patología que varía
en función de la dosis y el tiempo de exposi-ción
(<10 años-2%; >20 años-20%) (5).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Y FACTORES DE RIESGO
La manifestación clínica que primero se
describió fue la queratopatía por antipalúdi-cos.
Se produce hasta en el 90% de los pa-cientes
que toman cloroquina y es mucho
más infrecuente con la administración de
hidroxicloroquina (6). Se manifiesta con de-pósitos
corneales compuestos por sales anti-maláricas,
depositadas en el epitelio corneal
pudiendo variar desde opacidades punteadas
difusas hasta depósitos en forma de remoli-no.
La agudeza visual no suele estar reduci-da,
pero los pacientes pueden referir visión de
halos y fotofobia. Es reversible al suspender
el fármaco sin secuelas.
La retinopatía por antipalúdicos es una
manifestación clínica irreversible, de ahí la
importancia del protocolo para detectarla a
tiempo. Se caracteriza por una dificultad en
Conclusions: The use of antimalarial drugs is increasing due to their multiple uses and
functions. This, together with the irreversibility of retinopathy, the difficulty of detection
and the severity of symptoms leads us to follow a protocolized screening.
Key words: Retinopathy, antimalarial maculopathy, hydroxychloroquine, chloroquine, protocol.
Recomendaciones actuales en el screening de la toxicidad ocular por antipalúdicos
ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2015; 26: 17-23 19
la lectura, fotofobia y visión borrosa con es-cotomas
paracentrales. Estos síntomas son
inespecíficos y pueden sugerir toxicidad por
la HCQ pero también pueden ser el resultado
de otras patologías más comunes. Hay tres fa-ses:
premaculopatía, maculopatía establecida
y maculopatía terminal.
– Premaculopatía. Existe una pérdida
del reflejo foveal junto con un fino moteado
pigmentario. La agudeza visual es normal pu-diendo
existir escotomas paracentrales y test
de Asmler levemente alterado. En esta fase
habría que hacer un diagnóstico diferencial
con la degeneración macular asociada a la
edad (DMAE) inicial.
– Maculopatía establecida. Presenta dis-minución
de la agudeza visual de moderada
a grave y en el fondo de ojo se puede obser-var
una leve lesión macular en «ojo de buey»
(hiperpigmentación central con una zona des-pigmentada
a su alrededor de EPR atrófico
rodeada a su vez de un anillo hiperpigmen-tado).
En este caso habría que hacer un diag-nóstico
diferencial con distrofias maculares.
– Maculopatía terminal. Presenta una re-ducción
grave de la agudeza visual, atrofia
generalizada de epitelio pigmentario retinia-no,
atenuación arteriolar, pigmento en perife-ria,
distrofia combinada de conos y bastones
y una distrofia macular con brillo fenestrado.
Los factores de riesgo que incrementan la
retinopatía por CQ e HCQ están recogidos en
la tabla 1 (1) y son fundamentalmente:
– Edad avanzada. Los pacientes ancianos
son considerados de mayor riesgo, debido a
la posible existencia de cambios retinianos
previos relacionados con la edad, que hace
que sean más susceptibles de sufrir toxici-dad.
Por otra parte, la detección de toxicidad
se hace más complicada debido a la pérdida
difusa del pigmento retiniano que hace que la
maculopatía sea más difícil de reconocer.
– Dosis acumulada. Se considera alto
riesgo una dosis acumulada de 1000g en HCQ
y 460g en CQ. La dosis acumulada puede al-canzarse
fácilmente en 7 años con la dosis
«típica» de 400 mg/día en hidroxicloroquina.
– Enfermedad hepática o renal. La CQ
y la HCQ son eliminadas por vía renal y he-pática,
por lo que una alteración funcional
importante de los mismos puede afectar al
aclaramiento de estas drogas y puede incre-mentar
los niveles sanguíneos de las mismas.
Se identifican dos factores que podrían incre-mentar
la toxicidad por antipalúdicos: los an-tiinflamatorios
no esteroideos (AINES) y el
tamoxifeno (7,8).
– Enfermedad retiniana. Pacientes con en-fermedad
retiniana subyacente podrían tener
un mayor riesgo de toxicidad. La maculopatía
preexistente es considerada por muchos auto-res
como una contraindicación porque podría
enmascarar los signos de toxicidad precoz.
– Tiempo de tratamiento: > 5 años.
– Constitución corporal. Es importante
evitar la sobredosificación en los pacientes
de baja estatura. La guía de 2011 se advier-te
que la sobredosificación es más probable
que ocurra en estos pacientes para los cua-les
la «típica» dosis es excesiva. En la guía
del 2011, proponía el cálculo de la dosis en
función del peso ideal (el peso ideal es una
Tabla 1. Factores de riesgo para sufrir retinopatía por antipalúdicos
FACTORES DE RIESGO
Riesgo Bajo Riesgo Alto
Edad <60ª >60ª
Dosis diaria Hidroxicloroquina
<6,5 mg/kg/día*
<400 mg/día
Cloroquina
<3 mg/kg/día*
>250 mg/día
Hidroxicloroquina
>6,5 mg/kg/día*
>400 mg/día
Cloroquina
> 3 mg/kg/día*
>250 mg/día
Dosis acumulada <1000 g Hidroxicloroquina
<460 g cloroquina
>1000 g hidroxicloroquina
>460g cloroquina
Tiempo <5 años >5 años
Constitución Normal Sobrepeso/Obesidad
Enf. renal o hepática No Sí
Enf. retiniana No Sí
(*) Peso ideal para personas de corta estatura.
TEJERA SANTANA M, et al.
20 ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2015; 26: 17-23
estimación y se obtiene a partir de la altura
del individuo). En artículos más recientes (9)
se prefiere el uso del peso real para calcular
la dosis diaria ya que se correlaciona mejor
con la toxicidad retiniana y permite un cálcu-lo
más fácil de la dosis. La CQ y la HCQ no
se acumulan en los tejidos grasos, por lo que
los pacientes obesos pueden recibir mayores
dosis del fármaco que las que requieren, en
estos pacientes deberían recibir la dosis cal-culada
para su peso ideal.
– Dosis diaria. El límite de 5 mg/kg de
peso real/día permite mantener el riesgo
anual y acumulativo de toxicidad retiniana en
niveles bajos (9,10).
DIAGNÓSTICO
Las nuevas recomendaciones de la Ame-rican
Academy of Ophthalmology (AAO)
presentan cambios significativos respecto a
las anteriormente publicadas, a la luz de los
nuevos datos de prevalencia de la patología y
de la sensibilidad de las nuevas técnicas diag-nósticas.
Esta reciente guía es más rigurosa
que las previamente en uso, ya que destaca
la utilización de test objetivos potencialmente
más sensibles para mejorar la detección pre-coz
de la toxicidad retiniana (OCT, mERG,
autofluorescencia) (11).
Para llegar al diagnóstico podemos utili-zar
métodos objetivos y subjetivos. Entre los
test subjetivos tenemos: exploración del fon-do
de ojo y el campo visual; y entre los test
objetivos: tomografía de coherencia óptica
(OCT), autofluorescencia y electrorretino-grama
multifocal (mERG). En el examen de
fondo de ojo podemos encontrar cambios pig-mentarios
en la mácula y signos precoces de
maculopatía en «ojo de buey». En la periferia
podemos encontrar pigmentación o atrofia y
vasculopatía en fase terminal.
Se debe realizar pruebas complementa-rias,
entre ellas un campo visual automati-zado
10.2 con estímulo blanco. La pérdida
de sensibilidad parafoveal, de los 2 a los 6
grados desde el centro, puede detectarse en
el campo visual (CV) antes que existan sig-nos
evidentes en el fondo de ojo. El hallazgo
de cualquier defecto reproducible central o
parafoveal puede ser indicativo de toxicidad
temprana y debe indicar la realización de test
diagnósticos objetivos.
No existen estudios en la actualidad que
comparen la sensibilidad y especificidad de
estas técnicas entre sí para determinar cuál
es la más útil. Se recomienda usar al menos
una de ellas en el screening. En la OCT se
puede observar un adelgazamiento localizado
de las capas de la retina en la región parafo-veal.
El signo más precoz es la pérdida de la
línea de segmentos externos-internos de los
fotorreceptores, «signo del platillo volante».
Se necesitan más trabajos para evaluar la sen-sibilidad
de la OCT-SD en comparación con
el CV o el mERG, pero existen casos en los
que se demuestran cambios prominentes en la
OCT-SD incluso antes que se detecte pérdida
de CV (12).
De forma opuesta, un reciente estudio
publicado por la AAO concluye que el 10%
de los pacientes con toxicidad precoz por la
HCQ mostraban cambios patológicos en el
CV sin evidencia de anomalía en la OCT-SD
(13).
El mERG se considera un test de scree-ning
con alta sensibilidad para la toxicidad
por HCQ, ya que puede detectar signos pre-coces
de afectación en ausencia de síntomas
clínicos o de alteración de otras pruebas (14).
La autofluorescencia (AF) es un procedi-miento
de diagnóstico por imagen no invasi-vo
que permite evaluar la distribución de la
lipofucsina y de otros fluoróforos en el EPR
que se pueden asociar a los primeros cambios
en ciertas patologías retinianas. Hay casos
descritos en la literatura de anormalidades en
la AF con CV normales, pero la sensibilidad
de la AF con respecto a otras pruebas debe ser
aún evaluada.
Existen test que no son recomendados
para el screening, que en artículos previos
(15,16) si se tenían en cuenta, como son: la
retinografía, la angiografía con fluoresceína,
el ERG de campo difuso, el test de colores o
el uso de la rejilla de Amsler. En la guía an-terior
de la AAO de 2002 (15) se proponía el
uso de la rejilla de Amsler como alternativa al
CV10.2; actualmente no se recomienda como
screening ya que su fiabilidad depende de la
correcta comprensión del paciente y de su ca-pacidad
para reconocer cambios leves en su
visión. Para el test de colores no hay acuerdo
en la literatura sobre su sensibilidad y especi-ficidad
real. Los defectos en la percepción de
los colores no son específicos de la toxicidad
por antipalúdicos, pudiendo verse en otras
Recomendaciones actuales en el screening de la toxicidad ocular por antipalúdicos
ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2015; 26: 17-23 21
maculopatías y en alteraciones del nervio óp-tico.
El ERG de campo difuso es sustituido
por el multifocal porque no presenta tanta
sensibilidad y especificidad para la toxicidad
retiniana por antipalúdicos.
RECOMENDACIONES
El principal objetivo del screening es el
reconocimiento de signos precoces de pérdi-das
de CV, o daño retiniano paracentral muy
inicial, antes del desarrollo de la maculopatía
en «ojo de buey». El equilibrio entre la fre-cuencia
y extensión del screening, el coste
sanitario y las consideraciones legales, debe
ser establecido según el riesgo específico de
cada paciente.
En los artículos más antiguos se recalcaba
la dosis por mg/kg/día. Actualmente, se enfati-za
el papel de la dosis acumulada como el fac-tor
más importante para evaluar el riesgo (17).
La pauta de seguimiento en estos pacien-tes
se muestra resumida en el esquema. Se
debe hacer un examen basal durante el pri-mer
año de utilización del fármaco y docu-mentar
cualquier patología ocular prexistente
(DMAE, maculopatía miópica, RD severa).
La presencia de maculopatía se considera una
contraindicación para el comienzo de la me-dicación.
Si se determina en ese momento bajo ries-go,
según los factores de riesgo antes men-cionados,
se realizará una revisión en 5 años.
Después de este periodo el seguimiento será
anual.
Si se determina alto riesgo se realizará
examen anual. Con estos exámenes se realiza
un campo visual 10.2 y SD-OCT. Estas son
las recomendaciones «mínimas», y son sus-ceptibles
de ser modificadas incrementando
la frecuencia de las visitas a criterio del espe-cialista
o aumentando las pruebas a realizar.
Si se decide la suspensión del fármaco se
recomienda reevaluar cada 3 meses hasta de-tectar
cierta estabilidad en las pruebas diag-nósticas.
En nuestro hospital se ha creado una con-sulta
monográfica que se encarga del examen
y seguimiento de dichos paciente, con un
contacto estrecho con los especialistas que
han pautado el tratamiento. Se pretende ir re-cogiendo
datos para en un futuro poder dar la
prevalencia en nuestro hospital en función de
las dosis y tiempo de tratamiento.
CONCLUSIÓN
El screening de la toxicidad ocular por
HQC se considera cada vez de mayor impor-tancia
debido a la gran población de pacientes
Esquema:
Recomendaciones
para el
seguimiento en
pacientes en
tratamiento con
antipalúdicos.
TEJERA SANTANA M, et al.
22 ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2015; 26: 17-23
en tratamiento con la misma. Los factores de
riesgo más importantes son: dosis acumulada,
duración del tratamiento, edad, coexistencia
de enfermedad renal, hepática o retiniana. El
screening de la retinopatía por antipalúdicos
es complicado debido al elevado número de
pacientes en tratamiento con estos fármacos,
los síntomas inespecíficos, y la limitada dis-ponibilidad
de las pruebas diagnósticas
El secreening «ideal» debería poder de-tectar
la toxicidad retiniana muy precoz, en
fase presintomática, además de ser coste/
tiempo- efectiva, pero aún no se ha logrado
un consenso para ello (18). No se requieren
revisiones en los 5 primeros años en los pa-cientes
sin factores de riesgo. El screening
anual es suficiente para los pacientes que ya
presenten algún factor de riesgo que suele ser
la edad avanzada o el tiempo de tratamiento
> 5 años (19).
Se debe realizar una consulta basal a los
pacientes que inician tratamiento con HCQ
aunque éstos pueden comenzar con el fárma-co
desde que tenga la indicación.
No existe ningún tratamiento efectivo
para la retinopatía por antipalúdicos salvo la
suspensión del tratamiento. Sin embargo, la
CQ y la HCQ son para la gran mayoría de los
pacientes un tratamiento eficaz para el control
de su enfermedad sistémica, por lo que esta
decisión debe ser tomada en consenso con
el reumatólogo, dermatólogo o internista. Es
importante informar al paciente de los ries-gos/
beneficios de la suspensión o continua-ción
del tratamiento.
Los pacientes deben saber que en gene-ral
el riesgo es bajo y que cumplir el proto-colo
es la forma más segura de detectarlo a
tiempo. Los pacientes con categoría de bajo
riesgo deben saber que la toxicidad es ex-tremadamente
improbable en los primeros
cinco años, pero no imposible. Los criterios
para clasificación del riesgo pueden necesitar
ajustarse de acuerdo con los factores clínicos
individuales (16).
BIBLIOGRAFÍA
1. Marmor MF, Kellner U, Lay T et al. Revised
Recommendations on Screening for Choloro-quine
and Hydroxichloroquine Retinopathy .
American Academy of Opthalmology Update.
Ophthalmology. 2011 Feb; 118(2): 415-22.
2. Ben-Zvi I. Kivity S. Langevitz P et al. Hydro-xychloroquine:
From Malaria to Autoimmuni-ty.
Clinic Rev Allerg Immunol (2012) 42: 145-
153.
3. Mavrikakis I, Sfikakis PP Mavrikakis E et al.
The incidence of irreversible retinal toxicity in
patients treated with hydrochloriquine: a reap-praisal.
Opthalmology 2003; 110: 1321-1326.
4. Wolfe F, Marmor MF. Rates and predictors of
hydroxicholorquine retinal toxicity in patients
with rheumatoid arthritis and systemic lupus
erythematosus. Arthritis Care Res 2010; 62:
775-84.
5. Melles RB, Marmor MF. The Risk of Toxic
Retinopathy In Patiens on Long-term Hydro-xychloroquine
Therapy. JAMA Opthalmol
.doi:10.1001. Published online October 2014.
6. Yam J, Kwok A. Ocular toxicity of hydro-xychloroquine.
Hong Kong Med J 2006; 12:
294-394.
7. Melles RB, Marmor MF. The risk of Toxic Re-tinophathy
on Long-Term Hydroxychloroquine
Therapy. JAMA Ophthalmol.doi:10.10001/ja-maophthalmol.
2014.3459
8. Schwartz SG, Mieler WF. New Screening Gui-delines
for Hydroxychloroquine Toxicity. Reti-nal
Physician 2011.
9. Melles RB, Marmor MF.The risk of Toxic Re-tinophathy
on Long-Term Hydroxychloroquine
Therapy. JAMA Ophthalmol.doi:10.10001/ja-maophthalmol.
2014.3459.
10. Gorovoy I, Gorovoy JB. Advances inOphthal-mic
Monitoring for Hydroxychloroquine Toxi-city.
JCR: Journal of Clinical Rheumatology.
Volume 18, Number 7. October 2012.
11. Schwartz SG, Mieler W. New Screening Guide-lines
for Hydroxychloroquine Toxicity. Retinal
Physician. March 2011.
12. Kellner S, Weinitz S, Kellner U. Spectral Do-main
optical Coherence tomography detects
early stages of chloroquine retinopathy similar
to multifocal electroretinography, fundus auto-fluorescence
and near-infrared autoflorescence.
Br J Opthalmol 2009; 93: 1444-7.
13. Marmor MF. RB Melles. Disparity between Vi-sual
Fields and Optical Coherence Tomography
in Hydroxychloroquine Retinopathy. Ophthal-mology
2014; 121: 1257-1262.
14. Wellington HC, katz B, Warner J et al. A Novel
Method For Screening The Multifocal Electro-retinogram
In Patients Using Hydroxicholoro-quine.
Retina 2008; 10: 1478-86.
15. Marmor MF, Carr RE, Easterbook M, et al for
the American Academy of Ophthalmology. Re-commendations
on screening for chloroquine
and hydroxychloroquine retinopathy. Ophthal-mology
2002; 109: 1377-82.
16. Quijada E, Pareja A, Mantolá C, Cordovés LM,
Losada MJ, Serrano MA.Protocolo de despistaje
Recomendaciones actuales en el screening de la toxicidad ocular por antipalúdicos
ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2015; 26: 17-23 23
de efectos adversos de antipalúdicos. Archivos
de la sociedad canaria de oftalmología 2007.
17. B.N. Phillips ,DW Chun. Hydroxycholoroquine
Retinophaty after Short-Therm Therapy. Retinal
Cases and Brief Reports. 2014 . Volume 8. Num-ber
1.
18. Payne JF, Baker H, Aaberg TM et al. Clinical
Characteristics of hydroxichloroquine retino-pathy.
Br J Opthalmol 2011 (April); 95: 245-250.
19. Marmor MF. Efficient and Effective Screening
for Hydroychloroquine Toxicity. American
Journal of Ophthalmology. March 2013.