Nefritis tubulointersticial y uveítis: 2 casos clínicos de pacientes hermanos y revisión de la literatura = Tubulointerstitial nephritis and uveítis: 2 brothers’ case reports and review of the literature

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ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2016; 27: 90-95 ARTÍCULO ORIGINAL
Nefritis tubulointersticial y uveítis:
2 casos clínicos de pacientes
hermanos y revisión de la literatura
Tubulointerstitial nephritis and uveítis: 2 brothers’
case reports and review of the literature
RODRÍGUEZ GONZÁLEZ F1, REYES RODRÍGUEZ M1, HERNÁNDEZ FF2,
MEDINA RIVERO F1
RESUMEN
Objetivo: La nefritis tubulointersticial con uveítis (TINU) es una enfermedad poco frecuente
de etiología no bien definida y caracterizada por la combinación de nefritis tubulointersti-cial,
uveítis y anomalías bioquímicas.
Método y resultados: Presentamos dos casos de pacientes varones hermanos con uveítis
anterior bilateral y elevación de b-2 microglobulina en orina, con el haplotipo DRB1*01
DQB1*0501 asociado al síndrome TINU presente en ambos casos y posiblemente desenca-denados
por la ingesta previa de ibuprofeno oral.
Conclusiones: El síndrome TINU afecta predominantemente a mujeres jóvenes y adolescentes
y posiblemente se trate de una entidad infradiagnosticada. Es posible que esté asociado a
reacciones de hipersensibilidad, especialmente infecciones o medicamentos, que puedan
desencadenar el cuadro. Existe una fuerte asociación del HLA de clase II, en concreto del
haplotipo DRB1*01 DQB1*0501 con esta enfermedad, y los niveles elevados de b-2 micro-globulina
en orina constituyen un marcador importante de la enfermedad tubulointersticial.
Palabras clave: TINU, nefritis tubulointersticial con uveítis, b-2 microglobulina, HLA.
SUMMARY
Objective: Tubulointerstitial nephritis and uveitis (TINU) syndrome is a rare disease of unk-nown
etiology characterized by the combination of tubulointerstitial nephritis, uveitis and
biochemical abnormalities.
Method and results: We present a case report of two brothers with bilateral anterior uveitis
and high urine levels of b-2 microglobulin. Both patients had the DRB1*01 DQB1*0501
1 Servicio de Oftalmología. Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.
España.
2 Servicio de Reumatología. Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.
España.
Correspondencia:
Fayna Rodríguez González
Servicio de Oftalmología. Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín.
Barranco de la Ballena s/n, 35010 Las Palmas de Gran Canaria. España
fayna.rodriguez.gonzalez@gmail.com
Nefritis tubulointersticial y uveítis: 2 casos clínicos de pacientes hermanos y revisión de la literatura
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INTRODUCCIÓN
La nefritis tubulointersticial con uveítis
(TINU) es una enfermedad inflamatoria ocu-lorrenal
poco frecuente descrita por primera
vez en el año 1975 por Dobrin (1). Se caracte-riza
por nefritis tubulointersticial y uveítis sin
la existencia de enfermedad sistémica subya-cente
específica (2).
Puede estar relacionada con enfermeda-des
autoinmunes, infecciones, enfermedades
sistémicas o uso previo de determinadas me-dicaciones.
Aunque se han descrito casos en
pacientes adultos, característicamente afecta
a niños y jóvenes, con una edad media típica
de presentación de 14 años (3). Las mujeres
se afectan con más frecuencia que los varo-nes
(2). Aunque el diagnóstico del síndrome
TINU sólo representa el 1-2% de todos los
pacientes de centros especializados en uveítis
(4), es probablemente una entidad infradiag-nosticada
dado que el componente renal es a
menudo autolimitado y pasa desapercibido
clínicamente. Si bien la biopsia renal propor-ciona
el diagnóstico definitivo de esta patolo-gía,
es una prueba invasiva generalmente no
bien tolerada por niños. Por este motivo, los
niveles de b-2 microglobulina en orina han
sido propuestos como una herramienta útil
para detectar la nefritis en casos de TINU, ya
que en casos de nefritis tubulointersticial es
excretada pero no reabsorbida por los túbu-los,
dando lugar a niveles elevados en orina
(5).
La asociación de esta enfermedad con
determinados HLA fue descrita por prime-ra
vez por Levinson y cols. (6), quienes
encontraron una fuerte asociación entre el
HLA-DQA1*01, HLA-DQB1*05 y HLA-DQB1*
01 y el riesgo de desarrollar la enfer-medad.
Presentamos dos casos de pacientes va-rones
hermanos con síndrome TINU que se
desarrolla tras cuadro catarral de vías altas y
tratamiento con ibuprofeno oral que fueron
atendidos en la Consulta de Uveítis de nues-tro
hospital. Ambos casos se presentaron con
pocos meses de diferencia entre sí, debutando
primero el paciente de menor edad.
CASOS CLÍNICOS
Caso 1
Paciente varón de 11 años de edad sin an-tecedentes
personales de interés salvo la pre-sentación
ocasional de aftas orales y un cua-dro
catarral de vías altas hacía 3 semanas que
trató con ibuprofeno, que acude a la unidad de
uveítis de nuestro hospital por cuadro de 10
días de evolución de ojo rojo derecho no do-loroso
sin disminución de la agudeza visual.
No refiere sintomatología miccional, hematu-ria
macroscópica, orinas espumosas, edemas
en miembros inferiores o nicturia, síntomas
neurológicos, digestivos o articulares, ni le-siones
cutáneas o genitales. A la exploración
presenta una agudeza visual sin corrección de
1 en ambos ojos y al examen con lámpara de
hendidura del ojo derecho se observa hipere-mia
ciliar intensa con tyndall+++ e hipopion
haplotype in association with the TINU syndrome which could be triggered by the ingestion
of oral ibuprofen.
Conclusions: The TINU syndrome, probably underdiagnosed, affects mostly young women
and adolescents. It may be associated with hypersensitivity reactions, infections and drugs.
A high association has been reported between the class II HLA, in particular the DRB1 * 01
DQB1 * 0501 haplotype, and this syndrome. Moreover, high b-2 microglobulin urine levels
have been determined as an important marker of tubulointerstitial disease.
Keywords: TINU, tubulointerstitial nephritis and uveítis, b-2 microglobulin, HLA.
Fig. 1:
Biomicroscopía
del ojo derecho.
Sinequia posterior
con pupila en
trébol.
RODRÍGUEZ GONZÁLEZ F, et al.
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inferior de 1 mm. Además, presenta una sin-equia
posterior con pupila en trébol (fig. 1).
La presión intraocular es normal y en el exa-men
del fondo de ojo destaca tyndall vítreo
anterior, pero sin focos de coriorretinitis ni
vasculitis y la ausencia de edema macular. El
ojo izquierdo es normal, y el paciente es diag-nosticado
de uveítis anterior aguda unilateral
sinequiante.
Se realizaron pruebas de laboratorio des-tacando
una función renal normal, sin altera-ciones
en el sedimento urinario o proteinuria,
con microalbuminuria negativa. No presen-taba
glucosuria ni fosfaturia, pero destacaba
un nivel de b-2 microglobulina en orina de
1.050 ng/mL (rango normal: 0,00-300,00 ng/
mL), con b-2 microglobulina en sangre nor-mal.
Se determinó el HLA, presentando el
paciente el haplotipo DRB1*01 DQB1*0501,
asociado al síndrome TINU.
El paciente recibe tratamiento con corti-coides
tópicos, peribulbares y sistémicos con
respuesta parcial al mismo y al mes de inicio
del cuadro presenta afectación del ojo adelfo
con tyndall +/–. Dada la escasa respuesta al
tratamiento, la tendencia a la recurrencia del
cuadro al disminuir la dosis y como ahorrador
de corticoides, se decide iniciar tratamiento
con metrotrexato oral con escalada de dosis
y posteriormente se añade ciclosporina, con
lo que se consigue la estabilidad clínica del
paciente. Se asoció durante unos meses ada-limumab
subcutáneo que el paciente rechazó
por dolor en el lugar de la inyección.
Caso 2
Paciente varón de 15 años de edad, sin an-tecedentes
personales de interés salvo la in-gesta
de ibuprofeno oral la semana anterior al
inicio de los síntomas por cuadro catarral de
vías altas. Acude a la consulta por cuadro de
7 días de evolución de ojo rojo doloroso bi-lateral.
No refiere sintomatología miccional,
hematuria macroscópica, orinas espumosas,
edemas en miembros inferiores o nicturia, ni
clínica articular, mucocutánea o neurológica.
A la exploración con lámpara de hendidura
presenta tyndall+ en el ojo derecho y tyn-dall++
en el ojo izquierdo, con tyndall vítreo
bilateral sin vasculitis o edema macular.
En las pruebas de laboratorio realizadas
destacan una función renal normal, sin altera-ciones
en el sedimento urinario o proteinuria,
pero sí glucosuria e hipouricemia. Los nive-les
de b-2 microglobulina en orina fueron de
830 ng/mL (rango normal: 0,00-300,00 ng/
mL), con niveles en sangre normales. Asi-mismo,
se determina el tipaje HLA de clase
II, presentando igual que en el caso anterior
el haplotipo DRB1*01 DQB1*0501, asocia-do
al síndrome TINU.
El paciente recibe tratamiento con corti-coides
tópicos y sistémicos y posteriormente
se inicia metotrexato oral como ahorrador de
corticoides con buena respuesta al tratamien-to.
EPIDEMIOLOGÍA
El síndrome TINU o síndrome de Dobrin,
se describió por primera vez en el año 1975
como una rara enfermedad caracterizada por
nefritis tubulointersticial y uveítis. Desde en-tonces,
sólo alrededor de 250 casos han sido
descritos en la literatura. Generalmente ocu-rre
en pacientes jóvenes o niños, y las mujeres
se afectan hasta 3 veces más que los varones.
Representa aproximadamente el 1-2% de
los casos de uveítis de centros especializados
y no se han identificado diferencias raciales
por el momento (7). Normalmente, la afec-tación
renal es leve, por lo que en ocasiones
pasa desapercibida, mientras que la uveítis
suele ser recurrente, tal y como se manifestó
en nuestros casos.
Debido a que la afectación renal puede
pasar inadvertida o bien presentarse con sín-tomas
inespecíficos como fiebre o dolor ab-dominal,
posiblemente sea una enfermedad
infradiagnosticada, además de que la uveítis
puede presentarse semanas o meses después
de que las manifestaciones sistémicas se ha-yan
resuelto.
PATOGÉNESIS
El síndrome TINU se caracteriza por una
uveítis y nefritis tubulointersticial idiopá-tica.
La patogénesis de esta enfermedad no
está claramente establecida, pero se cree que
existe un proceso autoinmune subyacente.
Diversos datos sugieren que la proteína C re-activa
modificada (PCRm), un autoantígeno
frecuente en la úvea y en las células tubulares
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renales, puede estar involucrado en su pato-génesis.
Tan y cols. y Li y cols. Demostraron
una alta prevalencia en suero de autoanticuer-pos
frente a la proteína C reactiva modifica-da
en pacientes con TINU comparado con
pacientes controles, especialmente en la fase
activa de la nefritis (8,9).
Por otra parte, y según hallazgos histoló-gicos,
la inflamación podría estar mediada por
los linfocitos T, fundamentalmente T-helper,
mientras que la inmunidad celular, en contra,
experimenta una supresión paradójica de la
producción de citoquinas y una disminución
de la respuesta inmune periférica, hallazgos
similares a los presentados en pacientes con
sarcoidosis (10,11).
FACTORES DE RIESGO
Y FACTORES ASOCIADOS
Si bien en no todos los casos, el síndrome
TINU se ha asociado a cuadros infecciosos
previos o al uso de fármacos como antibió-ticos
o antiinflamatorios no esteroideos (AI-NES),
entre ellos el ibuprofeno (3,9). También
han sido descritos casos asociados a infeccio-nes
por Chlamydia y virus de Epstein-Barr,
enfermedades autoinmunes como hipoparati-roidismo,
enfermedad tiroidea y artritis reu-matoide,
si bien estas asociaciones no están
del todo esclarecidas (12-15). En este sentido,
es de destacar que nuestros dos casos se pre-sentaron
de forma muy similar, ambos tras un
cuadro catarral de vías altas y tras la toma de
ibuprofeno oral, lo que pensamos que pudo
actuar como desencadenante del cuadro.
Por otro lado, el síndrome TINU familiar
ha sido descrito previamente en muy pocas
ocasiones, si bien la presencia de dos casos
de hermanos con el haplotipo HLA descri-to,
tal y como ocurre en nuestros pacientes,
subraya el probable papel de la susceptibili-dad
genética en el desarrollo de esta enfer-medad
(16-19). Aunque se han descrito ca-sos
esporádicos, se ha observado una fuerte
asociación a varios antígenos leucocitarios
humanos. En 2003, Levinson y cols. (6) des-cribieron
el tipaje HLA de 18 pacientes con
síndrome TINU, observando que el haploti-po
HLA-DQA1*01/HLA-DQB1*05/HLA-DRB1*
0102 estaba presente en el 72,2% de
los pacientes y que existía un riesgo relativo
de 167,1 de desarrollar la enfermedad cuando
se identificaba el HLADRB1*0102. Tras este
estudio inicial se han llevado a cabo nuevos
trabajos que han intentado afinar más la com-prensión
de las asociaciones del HLA con el
TINU (20) y que las han apoyado de forma
consistente, si bien el mecanismo exacto por
el que el HLA promueve la respuesta inmune
no está del todo aclarado. Además, se ha visto
cómo los haplotipos implicados se relacionan
con el desarrollo de uveítis aislada y con el
síndrome completo, pero no con la nefritis in-tersticial
aislada.
MANIFESTACIONES
CLÍNICAS Y HALLAZGOS
DE LABORATORIO
La uveítis se presenta típicamente como
dolor ocular y ojo rojo y generalmente es bi-lateral,
si bien se han observado casos unila-terales
o alternantes. En el 80% de los casos
es una uveítis anterior y no granulomatosa
que se presenta con células en cámara ante-rior,
precipitados queráticos y raramente hi-popion.
Se pueden formar sinequias posterio-res
y la afectación del segmento posterior es
rara, excepto por la presencia de células en
cavidad vítrea y la posibilidad de complica-ciones
propias de la uveítis como edema ma-cular
o edema de papila. La escleritis nodular
también puede formar parte del espectro clí-nico
ocular (21,22).
La nefritis suele preceder a la uveitis,
aunque en un 21% de los casos la uveítis se
manifiesta antes y en un 15% ambos cuadros
de forma simultánea (3). Las manifestaciones
renales pueden incluir piuria estéril, dolor
abdominal, hematuria, proteinuria en rango
no nefrótico, insuficiencia renal y fallo renal
agudo. También podemos encontrar múltiples
defectos tubulares proximales y distales que
dan lugar a aminoaciduria, glucosuria, fosfa-turia
y defectos de acidificación de la orina
(23).
En cuanto a los hallazgos de laboratorio,
no existen marcadores específicos de esta
patología. La enfermedad se ha asociado a
anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos
(ANCA), anticuerpos antinucleares (ANA),
factor reumatoide (FR) e hipocomplemen-temia.
Además, se han encontrado autoanti-cuerpos
frente a las células tubulares renales
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y frente a células uveales10. La elevación de
la b-2 microglobulina en orina es un marca-dor
muy sensible de daño tubular renal y la
podemos encontrar hasta en más del 60% de
los niños con el cuadro típico. En ocasiones
se pueden detectar niveles elevados hasta me-ses
después del cuadro (24).
DIAGNÓSTICO
Aunque los criterios diagnósticos han sido
publicados por Mandeville y cols (3) es im-portante
tener en consideración que no todos
los pacientes van a ser diagnosticados en el
momento de la presentación y que a no to-dos
los pacientes se les realizará biopsia renal
dado que se trata de una prueba invasiva o la
afectación renal es transitoria o poco expresi-va.
Ante una sospecha de síndrome TINU se
podrá realizar una serie de pruebas diagnósti-cas
que van a ayudar a identificar el proceso y
que incluirán urianálisis, examen microscópi-co
del sedimento urinario y la determinación
de glucosuria, proteinuria, aminoaciduria o
hematuria microscópica, así como la determi-nación
de los niveles de b-2 microglobulina
en orina de 24 horas. La asociación de deter-minados
HLA con la enfermedad también nos
puede aportar ayuda en el diagnóstico si en-contramos
los alelos HLA-DQA1*01, HLA-DQB1*
05 y HLA-DQB1*01. Sin embargo,
el diagnóstico definitivo se obtendrá median-te
el examen histológico de la biospia renal
que confirme la existencia de nefritis intersti-cial
aguda (25,26).
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El diagnóstico diferencial de nefritis in-tersticial
con manifestaciones oculares es am-plio
y debe incluir la sarcoidosis, síndrome de
Sjögren, lupus eritematoso sistémico, granu-lomatosis
de Wegener, enfermedad de Behcet
y causas infecciosas (tuberculosis, brucelosis,
toxoplasmosis, histoplasmosis).
TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO
El tratamiento de la uveítis se basa fun-damentalmente
en esteroides tópicos y sis-témicos,
presentando por lo general buena
respuesta. Sin embargo, las recurrencias y
recaídas, que por otra parte son frecuentes,
pueden hacer necesario el uso de fármacos
ahorradores de corticoides tales como la ci-closporina,
metotrexato o micofenolato de
mofetilo.
La enfermedad renal es generalmente au-tolimitada
y se puede resolver espontánea-mente.
En casos de insuficiencia renal progre-siva,
está indicado el tratamiento corticoideo
a dosis de 1 mg/kg/día de prednisona oral du-rante
3 a 6 meses con descenso gradual lento.
Aunque muy pocos casos requieren técnicas
de reemplazo renal, incluso en estos pacien-tes
cabe esperar que la diálisis sea sólo por
tiempo limitado (27).
CONCLUSIÓN
El síndrome TINU es una enfermedad
poco frecuente, aunque probablemente in-fradiagnosticada,
especialmente en pacientes
jóvenes en los que la afectación renal es leve
y pasa muchas veces desapercibida. Se ha
relacionado con enfermedades autoinmunes,
sistémicas, infecciones y con el uso previo de
fármacos, sobre todo antibióticos y AINEs,
entre los que destaca el ibuprofeno. Hemos
de sospechar este cuadro en pacientes jóve-nes
con uveítis anterior bilateral en los que
solicitaremos estudio de sedimento urinario,
función renal y tubular para documentar la
nefritis y en los casos más graves realizar
biopsia renal. La existencia de casos de TINU
familiar subraya la posibilidad de la suscep-tibilidad
genética en el desarrollo de esta en-tidad
y la determinación de estos marcadores
genéticos se muestra útil a la hora de apoyar
el diagnóstico.
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