Resultados preliminares de nuestro protocolo en el tratamiento de las neoplasias intraepiteliales de la córnea y conjuntiva = Preliminary results of our protocol for the treatment of corneo-conjunctival intraepithelial neoplasia

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ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2009; 20: 15-21 ARTÍCULO ORIGINAL
Resultados preliminares de nuestro
protocolo en el tratamiento de las
neoplasias intraepiteliales de la
córnea y conjuntiva
Preliminary results of our protocol for the
treatment of corneo-conjunctival intraepithelial
neoplasia
RAMOS FERNÁNDEZ C1, MEDINA RIVERO F2, LIMERES GONZÁLEZ MA3,
TANDÓN CARDENES L1, RUTLLÁN CIVIT J2, GARCÍA-DELPECH S4
RESUMEN
Objetivo: Mostrar los resultados preliminares aplicando nuestro protocolo de actuación en el
diagnóstico y tratamiento de las neoplasias córneo-conjuntivales intraepiteliales basándo-nos
en cinco casos diagnosticados en los últimos seis meses.
Método: Se trataron cinco ojos de cinco pacientes con edades comprendidas entre 60 y 92
años, con diagnóstico clínico e histopatológico de neoplasia córneo-conjuntival intraepite-lial
no recidivante. Entre los casos encontramos las diferentes entidades clínicas con las que
se presentan tales neoplasias, displasia escamosa leve, moderada y grave, carcinoma in situ
y carcinoma invasivo de células escamosas. Se efectuaron los tratamientos pertinentes sien-do
más agresivos cuanto mayor grado de displasia epitelial presentaran las lesiones. Mien-tras
las displasias fueron tratadas con extirpación simple, al carcinoma in situ se le aplicó
Mitomicina C al 0,04% coadyuvante. Asimismo, al carcinoma in situ con área de microin-filtración
y al carcinoma escamoso invasivo se les aplicó exéresis quirúrgica más agresiva,
crioterapia intensiva y Mitomicina C 0,02% sobre el lecho quirúrgico.
Resultados: Se produjo la remisión completa de la lesión en todos los casos. El seguimiento
medio de los pacientes ha sido de seis meses, con revisiones periódicas a la semana del tra-tamiento
quirúrgico y mensuales, sin evidencia de recurrencia clínica. Únicamente se des-
Servicio de Oftalmología del Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín.
1 Licenciada en Medicina. Servicio de Oftalmología.
2 Doctor en Medicina.
3 Doctor en Medicina. Jefe del Servicio de Anatomía Patológica.
4 Doctor en Medicina. Hospital Universitario La Fe. Universidad Católica de Valencia.
Correspondencia:
Carlota Ramos Fernández
C/. Los Martínez de Escobar, 22, 3.º 6
35007 Las Palmas de Gran Canaria
carlotaramos@hotmail.com
INTRODUCCIÓN
Las neoplasias córneo-conjuntivales
intraepiteliales (CIN) son un concepto anato-mopatológico
que abarca dos entidades clíni-cas,
la displasia escamosa y el carcinoma in
situ. La displasia escamosa se caracteriza
porque solo una parte del espesor del epitelio
ha sido sustituido por células atípicas, mien-tras
que el carcinoma in situ define a una neo-plasia
con severa displasia de todo el grosor
del epitelio, estando la membrana basal intac-ta
en ambos casos (1).
Las displasias pueden progresar a carcino-ma
in situ y, aun siendo ambas entidades de
escasa malignidad con un patrón de creci-miento
lento, son lesiones precursoras del
carcinoma invasor de células escamosas.
La CIN es la tumoración más frecuente de
la superficie ocular y representa aproximada-mente
una tercera parte de todas las lesiones
epiteliales intervenidas quirúrgicamente y el
33,4% de las epiteliales adquiridas. Los car-cinomas
de células escamosas tienen una
incidencia entre 1-2/100.000 habitantes/año
y la metástasis a distancia es rara (2).
RAMOS FERNÁNDEZ C, et al.
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cribieron efectos adversos con la aplicación de Mitomicina C al 0,04% coadyuvante cada 6
horas, intolerancia que condujo a la retirada del tratamiento.
Conclusiones: La aplicación de un protocolo de actuación basado en el diagnóstico clínico y
el grado de displasia epitelial para tratar las neoplasias intraepiteliales córneo-conjuntivales
ha dado un resultado satisfactorio en nuestro caso permaneciendo todos los pacientes en
remisión completa durante el período de seguimiento.
Palabras clave: Neoplasia intraepitelial corneo-conjuntival, displasia epitelial, mitomicina-C,
interferón alfa-2beta, carcinoma intraepitelial.
ABSTRACT
To show the preliminary results of our protocol in the diagnosis and treatment of corneo-con-junctival
intraepithelial neoplasia based on five patients diagnosed within the last six
months .
Methods: Five eyes from five patients (age range from 60 to 92) with clinical and histological
confirmation of non-recurrent corneo-conjunctival intraepithelial neoplasia were treated. In
the cases, we found the diferent clinical evidences which presents those neoplasias, squa-mus
cell dysplasia, carcinoma in situ and squamus cell carcinoma. Our protocol was
applied and patients received the treatment according to extensive involvement of ocular
surface. While the squamus cell dysplasia was treated with simple surgical excision, the
carcinoma in situ received topical mitomycin C (0.04%). Therefore, the carcinoma in situ
with a microinfiltration area and the squamus cell carcinoma received agressive surgical
excision, intensive cryotherapy and mitomicin C (0.02) on the surgical bed.
Results: Complete regression of the tumour was evident in all cases. Six months after treat-ment
no patient had clinical evidence of recurrence. We observed the use of mitomycin C
(0.04%) was associated with the development of adverse effects which led to therapy dis-continuation.
Conclusions: The use of a protocol based on clinical diagnosis and on the displasia degree
appears to be effective for corneo-conjunctival intraepithelial neoplasias. No patient deve-loped
a recurrence during the study period.
Key words: Corneo-conjunctival intraepithelial neoplasia, epithelial dysplasia, mitomycin C,
interferon alfa-2beta, squamus cell carcinoma.
Existen factores de riesgo asociados a la
aparición de estas lesiones como exposición a
la radiación ultravioleta, a productos del
petróleo o el humo del tabaco, portadores de
lente de contacto, piel clara y pigmentación
ocular, etc. Recientemente varios investiga-dores
han sugerido que la infección humana
por papilomavirus de los tipos 16 y 18 puede
desempeñar algún papel en la patogenia de la
enfermedad e incluso se han postulado la
infección por el virus de la inmunodeficien-cia
humana y el herpes simple como posibles
factores etiopatogénicos (3).
El diagnóstico de estos procesos requiere
la realización de biopsia y estudio anatomo-patológico,
única forma de evidenciar la
extensión franca del tumor debajo de la mem-brana
basal (4); si bien hay autores que pro-mulgan
un diagnóstico puramente clínico
dados los hallazgos patognomónicos que pre-sentan
estas lesiones, reservándose la biopsia
para los casos atípicos (5-7).
La resección completa del tumor con már-genes
de seguridad es el tratamiento de elec-ción,
permitiendo además la confirmación
histológica del diagnóstico (8). Sin embargo,
la intervención quirúrgica presenta una tasa
de recidivas que oscila entre el 9-52% depen-diendo
de la afectación de los márgenes del
tumor, el tipo histológico, el tiempo de segui-miento
y de las opciones del tratamiento (9).
Ésta, ampliamente documentada, tasa de
recurrencias de los CIN es debida a la dificul-tad
en obtener bordes no infiltrados durante
el acto quirúrgico (8). Con el fin de reducir
esta tasa de recidivas, se han empleado dife-rentes
tratamientos tópicos coadyuvantes
como son la aplicación de crioterapia en el
lecho quirúrgico, la Mitomicina C (MMC)
(10), 5-Fluorouracilo tópico (5-FU), radia-ción
externa, queratectomía con láser exci-mer,
urea tópica como agente queratolítico o
la terapia con interferón recombinanate a-2b
(IFN a-2b) (1-8). Debido probablemente al
empleo de tratamientos más agresivos, ha
sido publicada recientemente una tasa de
recurrencias del 4,5% con un seguimiento
medio de 56 meses, no apareciendo metásta-sis
ni produciéndose ninguna muerte (2).
En esta revisión presentamos nuestra expe-riencia
en el diagnóstico y tratamiento de los
CIN diagnosticados en nuestro servicio en
los últimos 6 meses y confirmados histológi-camente.
PACIENTES Y MÉTODOS
Nuestra serie consta de cinco casos, todos
ellos clínica e histológicamente confirmados,
que hemos estudiado y tratado en nuestro
Servicio de Oftalmología entre mayo y octu-bre
de 2008. Entre los casos informados his-tológicamente
se hallaban dos displasias
escamosas de tipo leve-moderado (una con
afectación del borde quirúrgico y otra con
bordes de resección libres), dos carcinomas
in situ, (uno de ellos con bordes de resección
libres y otro con un área de microinfiltración
–caso 4, figs. 1, 2 y 3–) y un carcinoma inva-sivo
de células escamosas.
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Fig. 1: Caso 4.
Lesión
papilomatosa en
conjuntiva bulbar
temporal con
afectación limbar
y extensión a
córnea.
Aplicamos un protocolo de actuación
basándonos en las características clínicas de
las lesiones, que consistió en la aplicación de
exéresis simple sobre las displasias y carcino-mas
in situ, entendiéndose como tal aquellas
lesiones circunscritas, no elevadas, móviles y
con afectación conjuntival exclusiva. Por el
contrario, aplicamos exéresis quirúrgica más
agresiva, crioterapia intensiva y MMC 0,04%
sobre lecho quirúrgico en aquellas lesiones
que consideramos más agresivas desde un
punto de vista clínico: lesiones difusas, eleva-das,
con movilidad reducida o adheridas a
planos profundos y con afectación corneo-conjuntival.
A este tratamiento inicial, siem-pre
a expensas de un diagnóstico de confir-mación
histológica, se le añadió MMC coad-yuvante
en aquellos casos con diagnóstico
confirmado de alto grado de displasia o car-cinoma
in situ y carcinoma invasor de células
escamosas.
Sobre las displasias escamosas se aplicó
una exéresis simple sin ningún tipo de trata-miento
coadyuvante intra ni postoperatorio.
Al carcinoma in situ con bordes de resección
libres, se le realizó una exéresis simple pero
instaurándose como tratamiento coadyuvante
a la semana del postoperatorio ,una vez con-firmado
el diagnóstico histológico, MMC al
0,04%, 4 veces al día durante un período ini-cial
de 15 días. En uno de los casos, la MMC
hubo de ser retirada al cuarto día de trata-miento
por la aparición de intolerancia con-sistente
en una intensa queratopatía punctata
superficial que fue tratada con colirio de
tobramicina y lágrimas artificiales. Final-mente,
el carcinoma in situ con área de
microinfiltración y el carcinoma invasor se
trataron con escisión quirúrgica según el pro-cedimiento
descrito por Shields et al (3) aña-diendo
sobre el lecho quirúrgico MMC al
0,02%. Esta técnica incluye la retirada de
unos 2-4 mm de borde de la conjuntiva sana
alrededor del tumor y de una capa fina de
esclerótica por debajo de éste. El epitelio cor-neal
inmediatamente anterior al tumor se tra-ta
con alcohol absoluto y se limpia cuidado-samente
hacia el extremo del tumor, además,
se diseca la lesión completa del limbo corne-al.
Se realiza crioterapia en el borde separado
de conjuntiva con una técnica doble de con-gelación-
descongelación en la base límbica.
En el caso del carcinoma invasor se aplicó
además MMC 0,04% cuatro veces al día
durante un periodo inicial de siete días como
adyuvante; tratamiento que de nuevo hubo de
ser retirado al quinto día por los efectos tóxi-cos
producidos consistentes en hiperemia
conjuntival de bajo a moderado grado y dolor
severo. Consecuentemente, se pautó MMC al
0,02% cuatro veces al día durante quince
días, la cual si fue tolerada.
Se produjo la remisión completa de la
lesión en todos los casos. El seguimiento
medio de los pacientes ha sido de seis meses,
con una primera revisión a la semana del tra-tamiento
quirúrgico y sucesivas revisiones
mensuales, sin que haya habido evidencia de
recurrencia clínica.
Actualmente, los pacientes continúan sien-do
revisados con la misma periodicidad para
descartar cualquier signo clínico de recidiva
RAMOS FERNÁNDEZ C, et al.
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Fig. 2: Caso 4.
Vista panorámica.
Hematoxilina-
Eosina. Aumento
original 20X. Se
aprecia la
interfase entre la
mucosa
conjuntival sana y
el carcinoma in
situ. Se aprecia un
revestimiento por
un epitelio
escamoso con
marcado
engrosamiento en
continuidad con el
epitelio
conjuntival.
Fig. 3: Caso 4. :
Detalle de la zona
de infiltración.
Hematoxilina-
Eosina. Aumento
original 400X. Se
aprecian nidos de
células escamosas
con rotura de la
membrana basal e
invasión del
estroma en un
contexto
inflamatorio.
y tomar una actitud terapéutica al respecto
con la mayor prontitud posible.
CASOS CLÍNICOS
En la siguiente tabla exponemos las carac-terísticas
clínicas, diagnósticos anatomopato-lógicos
y tratamientos de los 5 casos presen-tados
(tabla I).
DISCUSIÓN
Se entiende por CIN a la displasia escamo-sa
o carcinoma in situ de córnea y conjuntiva
que se limita al epitelio sin invadir las estruc-turas
anatómicas subyacentes (1).
De acuerdo con la bibliografía revisada, el
tratamiento más extendido es la resección
completa del tumor con márgenes de seguri-dad;
si bien la ampliamente documentada alta
tasa de recidivas, ha obligado al empleo de
diferentes tratamientos tópicos coadyuvantes.
Las opciones más empleadas son la MMC,
tal y como describen Rodríguez-Pérez et al.
(11) y el IFNa-2b (1,4 ,6 ,7 ,9 ,10 ,11). El
segundo presenta como ventaja frente a la
primera un menor potencial tóxico para el
globo ocular, siendo igualmente efectivo.
Así, es preciso recordar que la MMC es un
fármaco tóxico no exento de complicaciones
severas, que precisa controles periódicos al
final de cada ciclo para descartar defectos
epiteliales u otras alteraciones que contrain-diquen
continuar el tratamiento. Nuestra
experiencia obligó, en los dos casos en los
que se usó MMC coadyuvante en el postope-ratorio,
a la retirada del tratamiento en uno de
los casos y a la disminución de la dosis (de
0,04% a 0,02%) en el otro; coincidimos por
tanto en lo que respecta a la toxicidad de la
MMC tópica con Murcia López et al. (10) así
como con Toledano Fernández et al. (9).
Han sido descritos excelentes resultados
con la administración tópica única de IFNa-
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Tabla I. Tabla-resumen de las características clínicas, anatomopatológicas y tratamientos realizados
Caso 1 Caso 2 Caso 3 Caso 4 Caso 5
Ojo afecto Derecho Izquierdo Derecho Izquierdo Izquierdo
Edad 69 60 92 71 61
Sexo Varón Varón Mujer Varón Varón
Antecedentes personales DMNID, HTA HTA Sin interés Gastritis, hernia DMNID, HTA,
inguinal depresión
Situación lesión Conjuntival nasal Conjuntival temporal Conjuntival nasal Corneo conjuntival Corneo conjuntival
temporal nasal
Aspecto macroscópico • circunscrita • circunscrita • circunscrita • difusa • difusa
• difusa/circunscrita • gelatinosa • intensa • gelatinosa • queratinizada • gelatinosa con
• gelatinosa/ • vascularizada con queratinización con zonas • vascularizada zonas leucoplásicas
queratinizada/leucoplasica vaso nutricio • vascularizada leucoplásicas • papilomatosa • vascularizada
• vascularizada/ no principal • papilomatosa • vascularizada • sobreelevada • sésil
• sésil/papilomatosa • papilomatosa • plana • papilomatosa • movilidad reducida • sobreelevada
• plana/sobreelevada • plana • móvil • plana
• móvil/fija • móvil • móvil • fija
Diagnóstico Exéresis-biopsia Exéresis-biopsia Exéresis-biopsia Exéresis-biopsia Exéresis-biopsia
– pruebas – No realizadas – No realizadas – No realizadas – Rx tórax, ECO – Rx tórax, ECO
complementarias abdomen abdomen
Tratamiento Extirpación quirúrgica Extirpación quirúrgica Extirpación quirúrgica Extirpación quirúrgica, Extirpación quirúrgica,
completa. completa. completa escleroctomía, escleroctomía,
No antimitóticos No antimitóticos MMC 0,04% queratectomía queratectomía lamelar,
postoperatoria lamelar, alcohol alcohol absoluto,
absoluto, crioterapia. crioterapia. MMC
MMC 0,02% 0,02% intraoperatoria
intraoperatoria
Diagnóstico Displasia leve- Displasia leve- Displasia escamosa Displasia escamosa Carcinoma invasivo de
anatomopatológico moderada; moderada; biopsia tipo grave o tipo grave o células escamosas
Biopsia sin con afectación del carcinoma in situ carcinoma in situ
afectación del borde quirúrgico con borde con área de
borde quirúrgico quirúrgico libre infiltración
Recidivas No No No No No
2b (1,4,6,9-11) en las siguientes dosis y pau-tas:
1 mill UI/ml administrada 4 veces al día
hasta un mes de la desaparición del tumor
según examen biomicroscópico, o bien una
inyección de 3 mill UI/0,5ml por vía subcon-juntival
a la semana hasta la resolución del
tumor (11). Su uso presenta numerosas ven-tajas
frente a las técnicas quirúrgicas conven-cionales.
El tratamiento tópico reduce el ries-go
de secuelas quirúrgicas graves sobre la
superficie ocular, asegura el tratamiento de la
totalidad de la superficie ocular, eliminando
la necesidad de obtener márgenes quirúrgicos
libres, única forma de conseguir bajas tasas
de recurrencia con los tratamientos clásicos.
A pesar de obtenerse buenos resultados con
los tratamientos clásicos, parece que la tera-pia
con IFNa-2b puede ser una nueva herra-mienta
terapéutica, de gran efectividad y con
un buen margen de seguridad. Sin embargo,
serán necesarios nuevos estudios controlados
de eficacia y seguridad de esta nueva terapia
para determinar la dosis y la duración idónea
del tratamiento y del seguimiento. Dada la
mayor experiencia con la MMC, en nuestro
trabajo ha sido la opción terapéutica inicial
como tratamiento tópico adyuvante. No obs-tante,
dado el seguimiento al que continúan
sometiéndose nuestros pacientes, nos plante-amos
su uso futuro en el caso de aparecer
alguna recidiva.
En el trabajo expuesto, el tratamiento fun-damental
ha consistido en la exéresis quirúr-gica
con márgenes de seguridad contemplan-do
la posibilidad de emplear los diferentes
tratamientos tópicos adyuvantes según las
características clínicas e histológicas de las
lesiones. Nuestra estrategia terapéutica fue
adoptada en consonancia con las característi-cas
clínicas de las lesiones (6-8). Coincidien-do
con Ausín et al. (5), consideramos como
características indicativas de un mayor poten-cial
invasivo a aquellas lesiones difusas, es
decir, de límites imprecisos, más elevadas,
con movilidad reducida o firmemente fijas a
tejidos subyacentes y con afectación del epi-telio
córneo-conjuntival. Dos de nuestros
casos reunían tales características y, de acuer-do
a nuestro criterio de selección, decidimos
aplicar una técnica quirúrgica más agresiva,
crioterapia intensiva y MMC 0,04% sobre el
lecho quirúrgico (4). El diagnóstico histopa-tológico
confirmó en ambos casos la exten-sión
por debajo de la membrana basal que, si
bien en uno de los casos (caso 4) quedaba
reducida a unas mínimas áreas de infiltra-ción,
en el otro (caso 5) se confirmó el diag-nóstico
de carcinoma invasor de células esca-mosas.
Tal diagnóstico determinó la aplica-ción
de MMC 0,04% coadyuvante.
El diagnóstico histológico en el tercero de
nuestros casos (caso 3) fue de carcinoma in
situ con bordes de resección afectados. Para
disminuir la probabilidad de recidiva, princi-pal
problema de estos tumores con márgenes
de escisión infiltrados, decidimos aplicar
MMC al 0,04% que no había sido usada
intraoperatoriamente al no responder la
lesión a las características clínicas de nuestro
protocolo.
En todos nuestros casos, conseguimos una
remisión completa de las lesiones teniendo
como punto de partida terapéutico la extirpa-ción
quirúrgica simple o ampliada con már-genes
de seguridad. Consideramos que el
establecimiento de un diagnóstico clínico de
la lesión que objetive la existencia o no de
evidencias macroscópicas de malignidad, es
útil para determinar la estrategia terapéutica
inicial, quedando ésta a expensas de un diag-nóstico
de confirmación histológico que
determine la necesidad de tratamientos tópi-cos
adyuvantes. Aplicando el protocolo de
actuación planteado hemos conseguido una
remisión en todos los casos estudiados.
Obviamente, la limitación más importante
de nuestro estudio sería el tiempo de segui-miento,
y aunque consideramos que los resul-tados
son buenos y validan el protocolo de
actuación, seguimos sin dar de alta a los
pacientes para tener un seguimiento a más
largo plazo.
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