Eficacia de infliximab en la enfermedad de Behçet: a propósito de dos casos. Effectivenes of infliximab in Behçet’s disease: report of 2 cases

              76
ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2010; 21: 76-82 CASO CLÍNICO
Eficacia de infliximab en la
enfermedad de Behçet: a propósito
de dos casos
Effectivenes of infliximab in Behçet’s disease:
report of 2 cases
GARCÍA OLIVA I1, RAMOS FERNÁNDEZ C1, O´SHANAHAN NAVARRO G1,
FRANCISCO HERNÁNDEZ F2, MARRERO SAAVEDRA D1, RAMOS RAMOS JJ1
RESUMEN
Introducción: La enfermedad de Behçet (EB) es una enfermedad inflamatoria sistémica con
una respuesta inflamatoria hiperactivada en la que la afectación visual no es infrecuente. El
pronóstico visual en la EB es malo, aún a pesar del tratamiento agresivo con inmunosupre-sores
por lo que se han introducido otros tratamientos, como el interferón-α y los anticuer-pos
monoclonales anti-TNF-α con resultados prometedores y mejoría del pronóstico de la
enfermedad.
Casos clínicos: Presentamos dos casos de EB con panuveítis refractaria al tratamiento están-dar
con corticoides e inmunosupresores (Ciclosporina A y Azatioprina) y buena respuesta
al tratamiento con infliximab.
Conclusión: En las uveítis posteriores de la EB resistentes al tratamiento tradicional, el infli-ximab
puede ser de gran utilidad puesto que ha demostrado reducir de forma significativa
el número de brotes oculares, prevenir las recurrencias, lo cual a su vez hace posible dismi-nuir
la dosis de corticoides orales mejorando la agudeza visual de estos pacientes si lo com-paramos
al tratamiento tradicional.
Palabras clave: Enfermedad de Behçet, panuveítis refractaria, infliximab.
ABSTRACT
Introduction: Behçet´s disease (BD) is a systemic inflamatory disease with a hyperactivated
inflammatory response. Despite aggressive immunosuppressive treatment, the visual prog-
Servicio de Oftalmología del Hospital universitario de Gran Canaria Doctor Negrín.
1 Licenciada en Medicina. Servicio de Oftalmología.
2 Licenciado en Medicina. Servicio de Reumatología.
Correspondencia:
Ivanna García Oliva
C/. Manuel de León Falcón, 35
35011 Las Palmas de Gran Canaria
ivannagarcia@hotmail.com
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Behçet es una enferme-dad
inflamatoria sistémica, de curso crónico
y recidivante con una respuesta inflamatoria
hiperactivada caracterizada por una vasculitis
oclusiva autoinmune. Su origen sigue siendo
desconocido pero se ha visto implicado un
papel genético al observar que las personas
portadoras del alelo de histocompatibilidad
HLA B51 tienen mayor predisposición a
expresar la enfermedad. También se han
encontrado factores ambientales, geográficos
e infecciosos implicados en el desarrollo de
la enfermedad por lo que su origen podría ser
multifactorial.
Al ser una vasculitis multisistémica cual-quier
órgano puede verse afectado, sin
embargo existe una clara preferencia por el
tejido cutáneo, las mucosas y el ojo (1).
Actualmente se siguen utilizando los crite-rios
diagnósticos del International Study
Group for Behçet’s Disease de 1990 (1). No
existe ningún dato clínico ni de laboratorio
que sea patognomónico de la EB.
La enfermedad ocular (1) suele aparecer
como síntoma inicial en el 10-20% de los
pacientes afectando desde un 50 a un 85% de
los pacientes con EB siendo más frecuente y
severa en los varones.
Tiene un curso natural característico apa-reciendo
con más frecuencia en los dos pri-meros
años de la enfermedad siendo raro que
se inicie pasados cinco años de evolución
desde el inicio de la misma.
El 50 al 87% de los pacientes suelen debu-tar
con una uveítis anterior aguda unilateral y
el 75% de los pacientes con enfermedad ocu-lar
en la EB progresan hacia una panuveítis
bilateral de curso crónico recurrente que aca-ba
afectando de forma más frecuente y seve-ra
al segmento posterior.
La afectación ocular posterior ocurre en el
60-80% de los pacientes con EB y se caracte-riza
por una vasculitis retiniana oclusiva con
panuveítis afectando a las arterias y venas de
cualquier tamaño provocando recaídas ocula-res
explosivas, generalmente bilaterales, que
pueden llevar a la ceguera.
Hasta hace unos años los corticoides sisté-micos
y varios inmunosupresores era lo úni-co
que se disponía como tratamiento, los cua-les,
en determinados pacientes, no lograban
controlar las recaídas de la enfermedad, sin
embargo, las nuevas terapias biológicas des-arrolladas
durante los últimos años han revo-lucionado
el tratamiento de la EB mejorando
de forma importante el pronóstico visual (1).
CASOS CLÍNICOS
Caso 1
Se trata de una paciente de 37 años de edad
que fue diagnosticada de EB en diciembre de
1996 en base a la presencia de úlceras uroge-nitales,
foliculitis y artritis.Un año y medio
después acudió urgente por visión borrosa
bilateral, la agudeza visual era de 0,8 en
Eficacia de Infliximab en la enfermedad de Behçet: a propósito de dos casos
ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2010; 21: 76-82 77
nosis of ocular BD was generally poor so far. Recently, novel biologic drugs including
interferon-α and tumour necrosis factor (TNF) - α- antagonists have been introduced in the
treatment of ocular BD with quite promising results. For the first time the prognosis of this
disease seems to improve.
Case reports: We report two cases with refractory panuveitis despite standard use of corticos-teroids
(Cyclosporine A and Azathioprine) and immunosuppressive treatment. Notwiths-tanding
there is a good response to infliximab.
Conclusion: In cases of BD posterior uveitis resistant to convencional therapy, infliximab may
be useful as it reduces significantly the number of eye outbreaks, preventing relapses, what
makes possible to decrease the dose of oral corticosteroids, improving visual acuity in the-se
patients when compared to those under traditional treatment.
Key words: Beçhet disease, refractory panuveitis, infliximab.
ambos ojos, presión intraocular dentro de lími-tes
normales y en la biomicroscopía del seg-mento
anterior del ojo derecho destacaba un
Tyndall acuoso ++ y Tyndall vítreo +++ y en
el ojo izquierdo un Tyndall vítreo +. El exa-men
del fondo de ojo derecho revelaba un
envainamiento vascular con vitritis intensa y el
fondo de ojo izquierdo era normal. Se inició
tratamiento con prednisona oral (1 mg/kg/día),
corticoides tópicos y midriáticos.
Tras un periodo de estabilidad de 4 meses,
y coincidiendo con la disminución de la pred-nisona
oral, se produjo una recaída siendo en
ese momento la agudeza visual de 0,4 en el
ojo derecho y de 0,3 en el izquierdo, por lo
que se inició tratamiento con ciclosporina A
a dosis de 5 mg/kg/día pautándose 300 mg
diarios.
Durante otros 3 meses se mantiene estable
pudiendo disminuir la dosis de Prednisona
hasta 20 mg/día pero vuelve a presentar un
nuevo brote con grave pérdida de la agudeza
visual, de cuenta dedos en ambos ojos a un
metro y signos de vasculitis retiniana bilate-ral
(fig. 1), por lo que se decidió añadir un
segundo inmunosupresor, la azatioprina, con
una dosis inicial de 50 mg al día precisando
aumentos progresivos hasta emplear dosis
máxima de 225 mg diarios. La paciente res-pondió
de forma satisfactoria recuperando la
agudeza visual, 0,5 en el ojo derecho y 0,7 en
el izquierdo.
En los 8 meses siguientes presentó 3 brotes
graves por lo que se inició tratamiento con tri-ple
terapia, prednisona, azatioprina y cam-biando
ciclosporina por tacrolimus (7 mg/día)
que se ha de suspender posteriormente por
nefrotoxicidad e ineficacia, la agudeza visual
en ese momento era de 0,1 en ambos ojos.
En los siguientes 2 años la paciente alterna
periodos de remisión parcial con exacerba-ciones
propias de la EB con 5 brotes de panu-veítis
tanto en el ojo derecho como en el
izquierdo iniciando tratamiento con Interfe-rón-
α 2a (3 a 6 millones de UI veces a la
semana). Se consigue un control aceptable de
la enfermedad durante un periodo de 7 años a
pesar de 3 recidivas. Pero posteriormente,
una nueva recidiva compromete aún más la
agudeza visual disminuyendo a cuenta dedos
a 1 metro en el ojo derecho y cuenta dedos a
50 cm en el izquierdo.
Todos los brotes de panuveítis fueron tra-tados
con corticoides perioculares más dos
inmunosupresores, manteniendo la paciente
agudezas visuales entre 0,2 y 0,3 en ambos
ojos durante las intercrisis, y persistencia de
Tyndall vítreo bilateral + a pesar del trata-miento.
Como complicaciones inherentes a la
enfermedad y al tratamiento ha presentado
unas cataratas subcapsulares posteriores que
fueron intervenidas entre el 2001 y el 2003,
un edema macular quístico (EMQ) crónico y
bilateral desde el año 2002 refractario a
varias dosis de corticoides perioculares
(3 inyecciones subtenonianas de acetónido de
triamcinolona y 2 intravítreas desde el año
2002 al 2006) y a una inyección intravítrea de
anti- VEGF (pegaptanib de sodio) a finales
del 2006. También presentó un síndrome de
Cushing iatrogénico y nefrotoxicidad.
Se trata pues de una paciente con panuveí-tis
con abundantes recaídas que ocasionan
una pérdida importante de su agudeza visual
a pesar de tratamiento agresivo inmunosupre-sor
a dosis óptimas, por lo que ante esta tór-pida
evolución, pobre agudeza visual (0,05
en ambos ojos), persistencia del EMQ cróni-co
y de la actividad inflamatoria, se solicitó
tratamiento compasivo con infliximab
(5 mg/kg las 0, 2, 4 semanas y luego cada 8
semanas). Previo al inicio del tratamiento se
descartó tuberculosis mediante radiografía de
tórax, mantoux y booster. A los dos meses de
tratamiento se observó un empeoramiento del
EMQ, por lo cual se acortó el periodo de
GARCÍA OLIVA I, et al.
78 ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2010; 21: 76-82
Fig. 1: AFG con
signos de
vasculitis, fuga de
contraste en la
angiografía de una
paciente con
vasculitis retiniana
en la enfermedad
de Behçet.
administración del infliximab a cada 6 sema-nas
con resolución total del mismo.
En la actualidad y tras 9 meses del inicio
de infliximab la paciente se mantiene con
bajas dosis de prednisona (5 mg/día), ausen-cia
de actividad inflamatoria y del EMQ en la
OCT (fig. 2), y agudeza visual con su mejor
corrección de 0,2 en ambos ojos.
Caso 2
Se trata de una mujer de 30 años de edad
con diagnóstico de EB en el 2002 en base a
aftas orogenitales.
Su primera manifestación ocular tuvo
lugar 2 años después manifestándose como
una panuveítis bilateral con vasculitis retinia-na
manteniendo agudezas visuales de 0,9 en
el ojo derecho y 0,5 en el izquierdo. Se inició
tratamiento con prednisona a dosis de
1 mg/kg/día asociándose azatioprina hasta
alcanzar dosis de 100 mg/día por mal control
inflamatorio, suspendiéndose por intoleran-cia
digestiva.
Posteriormente y ante la persistencia de
vasculitis tanto en la exploración fundoscópi-ca
como en la angiográfica y la nueva dismi-nución
de la agudeza visual, 0,5 en ambos
ojos, se comenzó con ciclosporina A a dosis
de 5 mg/kg/día pero no se logró el control de
los brotes presentando efectos secundarios
adversos indeseables, elevación de creatinina
y crisis hipertensiva, por lo que se decidió
iniciar tratamiento compasivo con infliximab
descartándose previamente la tuberculosis
tanto con radiografía de tórax como con man-toux
y booster. Actualmente la paciente se
mantiene sin signos de actividad y agudeza
visual de 0,8 en ambos ojos.
DISCUSIÓN
La BD se distribuye mundialmente, con
una alta incidencia en países como Japón y
Turquía en los que representa la uveítis endó-gena
más frecuente, constituyendo una de las
principales causas de ceguera (3).
Su diagnóstico clínico se basa en la tríada
clásica de uveítis (50-87%), úlceras orales
(90-100%) y genitales (60-80%) y lesiones
dermatológicas acneiformes (41-94%) (3).
Dentro de las manifestaciones oculares pue-de
haber afectación tanto del segmento anterior
como del posterior. Cuando se presenta en for-ma
de uveítis anterior ésta suele cursar en bro-tes
recurrentes que característicamente pueden
presentar un nivel de hipopion. En su forma
posterior el cuadro se presenta en forma de vas-culitis
acompañada de áreas de retinitis, vitritis
y hemorragias retinianas en polo posterior.
Los episodios recurrentes de inflamación
en el segmento posterior pueden llevar a la
formación de edema macular y a atrofia reti-niana
con vasculitis oclusiva siendo estas las
causas de la pérdida de visión en los pacien-tes
con EB. Además la vasculitis oclusiva
causa hipoxia tisular la cual puede inducir a
su vez la neovascularización del disco óptico
aparición de hemorragia vítrea y neovascula-rización
retiniana (3,4). Otras manifestacio-nes
oculares menos frecuentes son la neuritis
óptica o la uveítis intermedia.
La EB se caracteriza por una alternancia
de periodos de exacerbación y fases de quies-cencia
y se caracteriza por una severa vascu-litis
oclusiva no granulomatosa que puede
afectar a las arterias y venas de cualquier
Eficacia de Infliximab en la enfermedad de Behçet: a propósito de dos casos
ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2010; 21: 76-82 79
Fig. 2: OCT:
EMQ crónico
previo al
infliximab.
OCT: Mejoría del
edema 1 mes
después del inicio
del infliximab.
tamaño provocando, en ocasiones, ataques
oculares severos, generalmente bilaterales,
que pueden llevar a la ceguera.
En los pacientes más jóvenes la afectación
ocular suele ser de curso más severo y evolu-ción
más agresiva, y son más frecuentes las
lesiones como vasculitis, infiltrados retinia-nos
y vitritis severa, que pueden desarrollar
secuelas irreversibles sobre la función visual.
El objetivo de cualquier terapia para la EB es
prevenir las recurrencia de brotes agresivos de
inflamación intraocular, para preservar la fun-ción
visual y también controlar las manifestacio-nes
extraoculares; no existe un único fármaco,
debiéndose en general utilizar tratamientos com-binados
de dos o más inmunosupresores (5).
El tratamiento de la EB es complicado por
el hecho de que no disponemos de un régi-men
de tratamiento estandarizado. Hasta aho-ra
el tratamiento de primer escalón en la EB
con afectación del segmento intermedio y
posterior es la combinación de corticoides,
prednisona oral (1-2 mg/kg/día) y ciclospori-na
A (de 3-5 mg/kg/día) para posteriormente
reducir la dosis de corticoides hasta la míni-ma
eficaz y continuar con ciclosporina como
tratamiento de mantenimiento.
En casos refractarios que desarrollan efec-tos
adversos inaceptables o que recidivan al
reducir la dosis de corticoide con una pauta
adecuada, se asocia un segundo inmunosu-presor
como metotrexato, azatioprina o mico-fenolato
de mofetilo.
La azatioprina en asociación a ciclosporina
A y corticoides muestra tasas de remisión
considerables, por esta razón está siendo la
fórmula terapeútica aconsejada.
Existen diversos estudios que demuestran la
eficacia del tacrolimus (FK506) en pacientes
con uveítis refractaria al tratamiento con
ciclosporina (5). Los inmunosupresores (como
las ciclosporina A y la azatioprina) son agen-tes
efectivos en el control de los ataques de
uveítis retiniana en la mayoría de los pacientes
portadores de la EB. Sin embargo, en algunos
pacientes los inmunosupresores son ineficaces
o la aparición de efectos colaterales impide su
utilización en dosis adecuadas.
Se estima que el 10% de los pacientes con
EB son refractarios a los esteroides e inmu-nosupresores.
Si a pesar del tratamiento indicado no se
alcanza un control adecuado de la actividad
inflamatoria, se emplean las terapias biológi-cas,
como el infliximab, adalimumab o inter-ferón-
α (6,7).
Varios estudios han demostrado que los
niveles elevados de citoquinas (IL-1β, IL-2,
IL-6… y TNF-α) encontrados tanto en san-gre
periférica como en el humor acuoso de
los pacientes con BD podrían estar implica-dos
en el desarrollo de la uveítis posterior en
los pacientes con EB (1,8). Los linfocitos T
juegan un papel importante en el desarrollo
de las uveítis debido a la liberación de cito-quinas
que estimulan la cascada inflamatoria
resultando en un daño dirigido a los tejidos.
El TNF-α es una citoquina inflamatoria que
participa en la patogénesis de varias formas
de uveítis de ahí que se hayan publicado
numerosos estudios realizados con terapias
biológicas concretamente con infliximab en
estos últimos 7 años.
El infliximab es un anticuerpo monoclonal
quimérico anti TNF-α altamente efectivo
para los brotes de EB, el fármaco ha demos-trado
en muchos estudios su eficacia en el
control de nuevos brotes oculares, así como
en el tratamiento del EMQ resistente a trata-miento
(9,10) y en la neovascularización reti-niana
causada por la panuveítis de la propia
enfermedad (4).
En nuestros dos casos la terapia con infli-ximab
fue rápida, segura y efectiva reducien-do
significativamente el número de recaídas
posibilitando la disminución de corticoides y
la retirada de los inmunosupresores. Además
es esencial un efecto terapeútico rápido en
estos pacientes con el fin de prevenir el des-arrollo
de lesiones en la retina que causen una
pérdida de visión irreversible.
Los resultados obtenidos en nuestros casos
clínicos se asemejan a los publicados hasta
ahora cuando se comparan los efectos del
infliximab frente al tratamiento tradicio-nal
(9-12).
El infliximab es administrado en dosis de
5 mg/kg en las semanas 0, 2, 6 y luego cada
8 a 10 semanas en infusión intravenosa por
un período de 2 y 3 h. La vida media del infli-ximab
es de unos 10 días y sus efectos bioló-gicos
persisten más de 2 meses. Previo a la
GARCÍA OLIVA I, et al.
80 ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2010; 21: 76-82
administración del tratamiento hay que
excluir infección sistémica particularmente la
tuberculosis (13). Los casos que empeoren
puede adelantarse la infusión y aplicarla cada
6 semanas tal y como se hizo en nuestro pri-mer
caso encontrando una actuación similar
en un estudio donde se comprobó la seguri-dad
y eficacia del infliximab en 10 pacientes
y la disminución del intervalo de infusión a 6
semanas en los que tenían recaídas más seve-ras
(9).
Nuestros resultados son concordantes con
los de otros autores, que reportan un óptimo
efecto del infliximab en el control del com-promiso
ocular en la EB (10,12) sobre todo
en relación al EMQ crónico refractario a cin-co
inyecciones perioculares de corticoides y a
una de pegtaganib sódico intravítreo. La
resolución del EMQ en nuestro primer caso
se produjo tras dos infusiones de infliximab
al acortar el periodo de administración, man-teniéndose
en la actualidad. Estos datos
sugieren que el TNF puede jugar un papel
importante en la patogenia y perpetuación del
EMQ crónico asociado a uveítis (15).
Las terapias biológicas han demostrado
una excelente eficacia terapeútica antiinfla-matoria
en los casos en los que el patrón de
afectación ocular predominante es la vitritis,
vasculitis y/o el edema macular (15).
El tratamiento con infliximab en las uveí-tis
posteriores resistentes al tratamiento tradi-cional
en la EB puede ser de gran utilidad,
logrando disminuir de forma significativa el
número de brotes oculares, prevenir las recu-rrencias
lo que permite disminuir la dosis de
corticoides orales y otros inmunosupresores,
mejorando la agudeza visual de estos pacien-tes
si lo comparamos al tratamiento tradicio-nal
(3,14).
En conclusión, el tratamiento anti-TNF-α
parece ser una alternativa eficaz en el manejo
de la EB severa y/o refractaria a terapia cor-ticoidea
e inmunosupresora. El efecto benéfi-co
de este tratamiento apoya la hipótesis que
el TNF-α es un mediador importante en la
patogenia de la EB.
Nuestros resultados así como los de otros
autores enfatizan la necesidad de diseñar
estudios prospectivos aleatorizados con
mayor número de pacientes y tiempo de evo-lución
para confirmar los datos tan promete-dores
así como para evaluar: 1) la eficacia
anti-TNF-α en los pacientes con EB, 2) la
dosis óptima y la frecuencia de infusiones
que se tienen que pautar para mantener la
remisión, 3) cuantificación de riesgos secun-darios
potenciales, 4) determinar la adecuada
duración del tratamiento y 5) definir qué
pacientes con uveítis posterior son los que
podrían beneficiarse del tratamiento con
infliximab.
BIBLIOGRAFÍA
1. Theodossiasis PG, Markomichelakis NN, Sfika-kis
PP. Tumor necrosis factor antagonista: preli-minary
evidence for an emerging approach in
the tratament of ocular inflammation. Retina
2007 Apr- May; 27(4): 399-413.
2. Sfikakis PP. Anti-TNF therapy in the Manage-ment
of Behçet´s disease – review and basis for
recommedations. Rheumatology 2007; 46: 736-
741.
3. Christoph M. E. Deuter, Ina Kotter, Graham R.
Wallace, Philip I. Murray Nicole Stubiger, Man-fred
Zierhut. Behçet´s disease: Ocular effects
and treatment. Progress in Retinal and Eye
Research 27 (2008); 111-136.
4. Giansanti F, Barbera ML, Virgili G, Pieri B,
Emmi L, Menchini U. Infliximab for the treat-ment
of posterior uveitis with retinal neovascu-larization
in Behçet´s disease. Eur J Ophtalmo-lo.
2004 Sep-Oct; 14(5): 445-8.
5. Sloper CM, Powell RJ, Dua HS. Tacrolimus
(FK506) in the treatment of posterior uveitis
refractory to cyclosporine. Ophtalmology 1999;
106: 723-8.
6. Ohno S, Nakamura S. Efficacy, safety, and phar-macokinetics
of multiple administration of infli-ximab
in Behçet´s disease with refractory uveo-retinitis.
J Rheumatolol 2004; 31: 1362-1368.
7. Sfinakis PP, Kaklamanis PH. Infliximab for
recurrent, sightthreatening ocular inflammation
in Adamantiades - Behçet´s disease. Ann Intern
Med 2004; 140: 404-406.
8. Ozdamar Y, Berker N, Bahar G, Soykan E,
Bicer T, Ozkan SS, Karakaya J. Inlammatory
mediators and posterior segment involvement in
ocular Behçet disease. Eur J Ophtlamol 2009
Nov-Dec; 19(6): 998-1003.
9. Al-Rayes H, Al-Swailem R. Safety and efficacy
of infliximab therapy in active Behçet´s uveitis:
an open label trial. Rheumatol Int. 2008 Nov;
29(1): 53-7.
10. Giansanti F, Barbera ML, Virgili G, et al. Infli-ximab
for the treatment of posterior uveitis with
Eficacia de Infliximab en la enfermedad de Behçet: a propósito de dos casos
ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2010; 21: 76-82 81
retinal neovascularization in Behçet´s disease.
Eur Ophtalmol 2004; 4: 445-448.
11. Tabbara KF, Al-Hemidan AL. Infliximab effects
compared to convencional therapy in the Mana-gement
of retinal vasculitis in Behçet´s disease.
Am J Ophtalmol. 2008 Dec; 146(6): 845-850.
12. Tugal-Tutkun J, Mudum A, Urgancioglu M,
Kamali S, Kasapoglu E, Inanc M, Gul A. Effi-cacy
of infliximab in the treatment of uveitis
that is resistant to treatment with the combina-tion
of azathioprine, cyclosporine and corticos-teroids
in Behçet´s disease: an open –label trial.
Arthritis Rheum 2005; 52: 2478-2484.
13. Acornti M, Pirraglia MP, Paroli MP, Priori R.
Infliximab tratament for ocular and extraocular
manifestations of Behçet´s disease. Jpn J Oph-thalmol.
2007 May-Jun; 51(3): 191-6.
14. Petropoulos IK, Vaudaux JD, Guex-Croisier Y.
Anti-TNF alpha therapy in patients with cronic
non-infectious uveitis: the experience of Jules
Gonin Eye Hospital. Klin Monatsbi Augen-heilkd
2008 May; 225(5): 457-461.
15. Nikos N. Markomichelakis, MD, Panagiotis G.
Theodossiasis, MD. Infliximab for chronic
cystoid macular edema associated with uveitis.
American Journal of Ophtalmology.
GARCÍA OLIVA I, et al.
82 ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2010; 21: 76-82