Ranibizumab (Lucentis®) en degeneración macular asociada a la edad (DMAE). Nuestra experiencia. Ranibizumab (Lucentis®) for age-related macular degeneration (AMD). Our experience

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ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2008; 19: 26-36 ARTÍCULO ORIGINAL
Ranibizumab (Lucentis®) en
degeneración macular asociada a la
edad (DMAE). Nuestra experiencia
Ranibizumab (Lucentis®) for age-related macular
degeneration (AMD). Our experience
RODRÍGUEZ LJ1, CABRERA F1, CRESPO A1, CABRERA B1, CASTELLANO J1,
JEREZ E1, GARCÍA R1, CARDONA P2
RESUMEN
Objetivos: Evaluar la eficacia de Ranibizumab intravítreo (Lucentis®) en el tratamiento de la
degeneración macular asociada a la edad.
Material y métodos: Realizamos un estudio descriptivo en 50 ojos de 46 pacientes que fueron
tratados con Ranibizumab intravítreo bajo diagnóstico de Degeneración Macular Asociada a
la Edad, durante el período comprendido entre agosto 2007 y marzo 2008 en el Hospital Uni-versitario
Insular de Gran Canaria. En una primera visita se tomo Agudeza Visual (AV), se
practicó valoración de fondo de ojo, se realizó una Tomografía por Coherencia Óptica (OCT)
y una Angiografía con Fluoresceína(AGF). En visitas mensuales posteriores a cada inyec-ción
se controló los resultados anatomo-funcionales, mediante AV y OCT respectivamente;
valorando la necesidad de retratamiento según los criterios del PRONTO Study.
Resultados: Con un tiempo medio de seguimiento de 5.3 meses (1,5-7,5), 23 ojos (46,9%) pre-sentaron
una estabilización de su AV (perdida <3 líneas); 20 ojos (40,8%) presentaron una
mejoría (ganancia ≥ 1 línea) de su agudeza visual (p<0,05), y dentro de estos 17 (34,7%)
de ellos lo hicieron de manera significativa (≥ 2líneas). En cuanto al grosor macular medi-do
mediante OCT post-tratamiento, se obtuvo un valor promedio de 229μ (p<0,05), 34 ojos
experimentaron mejoría (73,9%) frente a 11 ojos (23,9%) que mostraron empeoramiento;
un ojo no mostro variación (2,2%) (p<0,05).
Conclusión: Ranibizumab intravítreo es un fármaco eficaz en el tratamiento de la degenera-ción
macular asociada a la edad. Se hacen necesarios más estudios para valorar la eficacia
de la monoterapia vs terapia combinada y eficacia de Ranibizumab vs Bevacizumab.
Palabras clave: Factor de crecimiento endotelial vascular, degeneración macular asociada a la
edad, membrana neovascular, Ranibizumab.
Servicio de Oftalmología. Hospital Universitario Insular. Las Palmas de Gran Canaria.
1 Licenciado en Medicina.
2 Doctor en Medicina.
Correspondencia:
Luis J. Rodríguez Melián
Hospital Universitario Insular
Servicio de Oftalmología
Avenida Marítima del Sur, s/n
Las Palmas de Gran Canaria
Ranibizumab (Lucentis®) en degeneración macular asociada a la edad (DMAE). Nuestra experiencia
INTRODUCCIÓN
La Degeneración Macular Asociada a la
Edad (DMAE), es un de las causa más comu-nes
de pérdida de visión severa en países
occidentales (1-3). Tres estudios poblaciona-les;
Beaver Dam Eye Study (4), Blue Mon-tain
Eye Study (5) and el Rotterdam Study
(6), muestran una prevalencia del 1,7% en
US, 1,4% en Australia y 1,2% en Holanda.
En España más de 750.000 personas padecen
DMAE y más de tres millones de personas
está en riesgo de padecerla los próximos
años; y ese riesgo aumenta proporcionalmen-te
al aumento de la edad siendo cuatro veces
más probable en mayores de 65 años (3). De
esta manera el aumento de la esperanza de
vida estimada para el 2025, donde se calcula
que un tercio de la población sea mayor de 60
años según datos de la Organización Mundial
de la Salud, significará un incremento en la
población susceptible de enfermar (1). De las
personas afectadas, un 48% presentan una
perdida severa de visión, definida como tal
una Agudeza visual (AV) < 0.1 (4).
Existen dos formas distintas de DMAE: la
neovascular o húmeda y la no-neovascular o
seca. La forma neovascular supone entre un 10-
20% del total de enfermos; y se encuentra aso-ciada
a la formación de membranas neovascu-lares
(MNV), que distorsionan principalmente
la visión central, siendo ocasionalmente irrever-sible
(2). Angiográficamente se pueden distin-guir
dos tipos principales de MNV: Clásicas, en
los cuales el colorante sigue un patrón en enca-je
en fase precoz para desaparecer paulatina-mente
en 1-2 minutos, y oculta, donde existen
signos menos precisos en tiempos precoces
pero produce una extravasación tardía (17).
No existe certeza sobre la etiología exacta
de la DMAE, y se ha hipotetizado sobre
varios factores como stress oxidativo, hipe-ractividad
inmune y deficiencias dietéticas.
La edad, el hábito tabáquico y la herencia
parecen jugar un rol importante (2). En la for-ma
neovascular, se ha implicado el Factor de
Crecimiento Endotelial A (VEGF-A), origi-nalmente
llamado Factor de Permeabilidad
Vascular (VPF), como principal elemento
desregulador en el equilibrio entre estímulos
ABSTRACT
Purpose: To evaluate the efficacy of intravitreal injection of Ranibizumab (Lucentis®) in Age-
Related Macular Degeneration.
Material and methods: We have developed a descriptive study of 50 eyes of 46 patients who
were treated with intravitreal Ranibizumab injections between August 2007 and March
2008 at the Hospital Universitario Insular de Gran Canaria. In their first screening patients
underwent visual acuity (VA) testing, fundus examination, Optical Coherent Tomography
(OCT) and fluorescein angiography (FAG). After each injection the results were controlled
in monthly check-ups using anatomofunctional parameters (VA and OCT), in order to
assess the need of repetition of the treatment, following the recommendations of the PRON-TO
Study.
Results: With an average time of follow-up of 5.3 months (1.5-7.5), 23 eyes (46.9%) presen-ted
visual acuity stabilization (loss <3 lines) and 20 eyes (40.8%) visual acuity improve-ment
(gain ≥ 1 line) (p<0.05), 17 (34.7%) have improved significantly (gain ≥ 2 lines).
Macular thickness obtained trough OCT improved an average of 229 μ (p<0.05), 34 eyes
(73,9%) improved, whereas 11 eyes (23.9%) deteriorated (p<0.05). One eye showed no
variation
Conclusion: Intravitreal Ranibizumab is an effective treatment in age-related macular degene-ration.
More studies are necessary to compare monotherapy and combined therapy and the
efficiency of Ranibizumab vs Bevacizumab.
Key words: Vascular endothelial growth factor, age-related macular degeneration, neovascular
membrane, Ranibizumab.
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angiogénicos y estímulos antiangiogénicos,
siendo los primero los responsable de la neo-vascularización
y exudación presente en
dicha patología (2,7).
El VEGF-A es una glicoproteína homodi-mérica,
con actividad para estimular el creci-miento
de células endoteliales de pequeños y
grandes vasos sanguíneos. Se conoce tam-bién
su efecto estimulador de la permeabili-dad
vascular, por ende su efecto proinflama-torio,
y efecto neuroprotector (7). Codificado
en un único gen, que mediante splicing alter-nante
del mRNA, da lugar a seis isoformas:
VEGF121, VEGF145, VEGF165, VEGF183,
VEGF189 y VEGF206; siendo la isoforma 165
la más abundante y la principal implicada en
la patogenia de la DMAE exudativa (2,7). El
VEGF y sus receptores se expresan de forma
natural en el ojo sano; en caso de reducción
de flujo coriocapilar y/o hipoxia, la acumula-ción
de subproductos del metabolismo lipídi-co,
el estrés oxidativo o las alteraciones de la
membrana de Brunch, se produce una sobre-expresión
patológica del VEGF165 (7). Se
desencadena así una cascada de aconteci-mientos
que llevará al desarrollo de un pro-ceso
neovasculoproliferativo coroideo, res-ponsable
de la DMAE exudativa.
Hasta hace unas décadas se desconocía la
implicación del VEGF en la DMAE, de tal
forma que existían terapias médicas con
variable éxito, que por lo general no conducí-an
a mejora alguna en la AV, conllevando a
largo plazo a una ceguera de los pacientes
afectos. De este modo y basado en distintos
estudios, entre ellos The Macular Photocoa-gulation
Study (MPS), se aplicó Laser Argón
Focal durante varios años, sobre las membra-nas
coroideas, con el objetivo de retrasar el
progreso de la neovascularización de manera
no selectiva. Sin embargo, criterios estrictos
para su aplicación, el ser un proceso destruc-tivo
que generaban escotomas permanentes,
la poca eficacia y la alta tasa de recurrencia,
hasta un 47% de casos a los 5 años, hicieron
de ésta una terapia actualmente en desuso
(2,7,8). En 1999, se aprobó la Terapia Foto-dinámica
(TFD) con verteporfin, una selecti-va
angioclusión fotoquímica beneficiosa
principalmente en neovascularización clásica
o predominantemente clásica, siendo menos
eficaz en otros subgrupos. La reducción
moderada de la perdida visual, y la mejora en
algunos casos en estudios a 2 años (7,9); jun-to
con disminución de la exudación han
hecho que aún hoy pueda ser eficaz ya sea
sola o como tratamiento adyuvante de otras
terapias, como veremos más adelante.
La suplementación de nutrientes en la dieta
ha sido utilizada, como tratamiento y preven-ción,
con resultados contradictorios en distin-tos
estudios. En estudios prospectivos (EURE-YE
Study) sólo niveles altos de acido linoléico
y de alfa-acido linoléico han demostrado que
pueden evitar el desarrollo de DMAE exudati-va
y DMAE seca severa. Otros estudios
(AREDS I y Melbourne Collaborative Cohort
Study Group), refieren que el aumento de la
ingesta de acido eicosapantenoico y acido
docosahexanoico, suplementos de Zinc y
antioxidantes (Vitamina C y E), la reducción
de mantequilla y pescado frito y el aumento de
aceite de oliva, reducen el riesgo de DMAE
exudativa. La Luteina y las Xantinas no pare-cen
mostrar efecto protector; pero ante estudios
tan contradictorios, se hace necesario el des-arrollo
de nuevos estudios (AREDS II) (10).
Una vez conocida la implicación del
VEGF, en la patogenia de la DMAE, y tras
años de estudios, en Diciembre de 2004, es
aprobado por la US Food and Drugs Admi-nistration
(FDA), el primer fármaco anti-
VGFE, el Pegaptanib de Sodio (Macugen®,
Pfizer). Se trata de una aptamero de RNA,
que se liga de manera selectiva con la isofor-ma
VEGF165. El VISION Study, demostró
que inyecciones intravítreas cada seis semana
de 0,3 mg Pagptanib, eran capaces de dismi-nuir
la perdida visual(<3 líneas), e incluso
mejorarla después de dos años de estudio,
con mínimos efectos secundarios transitorios
relacionados con el procedimiento de la
inyección intravítrea más que con la medica-ción
en sí (2,7,11).
Bevacizumab (Avastin®, Genetech) es un
anticuerpo humanizado monoclonal comple-to,
que posee dos sitios de unión para cual-quiera
de las distintas isoformas del VEGF
(2,7,10). Su gran tamaño evita el paso a tra-vés
de la retina, prolongando su vida media
intravítrea. Se han descrito efectos secunda-rios
sistémicos, como elevación de presión
RODRÍGUEZ LJ, et al.
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arterial sistólica y fenómenos tromboembóli-cos
(2). Aprobado por la FDA, para el trata-miento
del cáncer colorrectal se utilizaba de
forma compasiva en el tratamiento de la
DMAE húmeda previa autorización del
Ministerio de Sanidad. Actualmente se ha
desestimado la indicación para la DMAE, y
semantiene la indicación para otras patologí-as
maculares relacionadas con procesos vas-culoproliferativos,
exudativos e inflamato-rios.
Numerosos estudios y series de casos
han sido descritos para demostrar la eficacia
y seguridad de este fármaco, obteniendo
mejoría anatómico-funcional, como por
ejemplo el SANA Study (Sistemic Avastin
for Neovascular DMAE Study) (7). El pro-blema
de la mayoría de los estudios realiza-dos,
es el pequeño tamaño muestral y la no
randomización de controles (10); lo que hace
que sea necesario la realización de estudios a
más largo plazo, randomizados y con mayor
tamaño poblacional.
Ranibizumab (Lucentis®) es un fragmento
de anticuerpo monoclonal dirigido contra
todas las isoformas del VEGF-A, de un peso
de 48 kD, y específicamente desarrollado
para uso ocular. Se trata pues del fragmento
FAB, esto hace que la molécula sea menos
antigénica (carece de porción FC, responsa-ble
de la respuesta inflamatoria), y al ser de
menor tamaño que el Bevacizumab favorece
una mayor penetrancia retiniana, y por consi-guiente
una menor vida media, con la menor
absorción sistémica por su más rápida meta-bolización.
El mecanismo de acción consiste
en que un fragmento de FAB se une a una
isoforma de VEGF (otra diferencia respecto
al Bevacizumab que posee dos sitios de
unión), previniendo la dimerización con los
receptores celulares, evitando así los proce-sos
de neovascularización (2,7,10,12).
En estudios de seguridad, en animales y
humanos, se ha demostrado la carencia de
significación de eventos no oculares, tales
como tromboembolismos, frente a placebo;
mientras que los eventos oculares más comu-nes
fueron hemorragia conjuntival, flóculos
vítreos, inflamación intraocular, aumento de
la presión intraocular y dolor ocular (2,13).
Los estudios de efectividad clínica que
permitieron la aprobación, por parte de la
FDA, del Ranibizumab fueron el MARINA y
el ANCHOR (12).
MARINA Study, un estudio en fase tres
que demostró la efectividad y seguridad en el
tratamiento de la las lesiones neovasculares
mínimamente clásicas y ocultas. Con una
población de 716 pacientes, donde se valora-ron
inyecciones mensuales durante 12 y 24
meses; de 0,3 mg, 0,5 mg o placebo. Un 95%
de los pacientes tratados presentaban una
estabilización o mejora de la agudeza visual,
frente al 62% de los tratados con placebo
(p<0,001). Un 25% de los tratados con 0,3 mg
y un 34% de los tratados con 0,5 mg presen-taron
una ganancia de 15 letras; siendo rara
esta mejora de agudeza visual en el tratamien-to
con Pegaptanib. El análisis a los 24 meses
ha confirmado los hallazgos obtenidos para el
primer año de tratamiento. Como efectos
adversos se describieron 5 casos de endoftal-mitis
y 5 casos de uveítis intensa (2,7,10,14).
John Miller presento un análisis de subgrupos
a los dos años, donde no se observaba dife-rencia
estadística entre los tres brazos del
estudio MARINA; en cuanto a efectos secun-darios
no oculares y oculares (15). Kaiser, et
all. Realizó otro análisis de subgrupos encon-trando
que a los 12 meses, pacientes tratados
con Ranibizumab, presentaban mejoría signi-ficativa
en agudeza visual, imagen angiográfi-ca
y grosor macular central en la tomografía
por coherencia eronóptica (OCT) (16). Boyer
D et all en un análisis de subgrupos a 24
meses definió factores pronósticos de buena
respuesta al tratamiento; siendo en orden
decreciente: agudeza visual previa, tamaño de
la membrana neovascular y edad (17).
ANCHOR Study, un estudio en fase 3 que
validó el tratamiento con Ranibizumab en
lesiones predominantemente clásicas, frente
al tratamiento clásico con terapia fotodinámi-ca
(TFD).Con una población de 423 pacientes
que se repartieron según fueran tratados con
0,3 mg mensuales, 0,5 mg mensuales y/o
TFD, durante dos años. Los resultados en
pacientes tratados con Ranibizumab fueron
superiores en todos los subgrupos, frente a los
tratados con TFD. De tal forma que entre un
94-96% de los tratados con Ranibizumab,
presentaron una estabilización o mejora en la
agudeza visual, en comparación con el 64%
Ranibizumab (Lucentis®) en degeneración macular asociada a la edad (DMAE). Nuestra experiencia
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tratado con TFD. En este estudio se describie-ron
mínimos efectos secundarios (18). Kaiser
et all realizaron un análisis multivariante de
subgrupos de los resultados del ANCHOR al
primer año, definiendo los mismos factores
predictivos que el MARINA Study (19).
Posteriormente a estos estudios se desarro-llaron
otros con el propósito de modificar la
pauta de administración, reduciendo la fre-cuencia
de las inyecciones, surgieron así el
PIER Study, el PRONTO Study y el SAILOR
Study (20,21).
PIER Study, un ensayo multicéntrico alea-torizado,
en el cual se repartió una población
de 184 pacientes en tres subgrupos; donde se
administraban dosis de 0,3 mg, 0,5 mg y pla-cebo,
con frecuencia mensual los tres prime-ros
meses para posteriormente inyectar de
forma trimestral. Los resultados mostraron
durante los primeros tres meses un beneficio
similar a los estudios MARINA y ANCHOR,
pero a los 12 meses de estudio se objetivaba
una no mejoría de agudeza visual, volviendo
ésta sus niveles basales , lo que contrastaba
con los estudios ya citados (22).
PRONTO Study, estudio de régimen varia-ble
de dosis, en el que un total de 40 pacien-tes
recibieron dosis mensuales durante el pri-mer
trimestre de seguimiento, para posterior-mente
seguir controles mensuales. Si durante
estos controles mensuales, alguno de los
pacientes presentaba alguno de los siguientes
criterios, se procedía a una nueva inyección
intravitrea: pérdida de agudeza visual >5
letras junto con exudación retiniana observa-da
en la tomografia por coherencia óptica
(OCT), un incremento de 100 micras en gro-sor
central de la retina (OCT), apariencia de
nueva hemorragia o neovascularizacion (FO
o AGF), e incremento o extensión de un des-prendimiento
de epitelio pigmentario. La efi-cacia
obtenida en este estudio, ha sido similar
a la de MARINA y ANCHOR, con una efec-tividad
del 95%, y una media de 5,6 inyec-ciones
año durante 2 años. Siete pacientes no
necesitaron más inyecciones (10,12,23,24).
SAILOR Study, estudio diseñado para evaluar
la seguridad de dosis diferentes de ranibizumab
(0,3 mg-0,5 mg), administrado de manera men-sual
los tres primeros meses para posteriormente
pasar a un régimen basado en criterios de retrata-miento.
Los resultados a un año han mostrado
baja proporción de efectos secundario oculares y
no oculares en ambos grupos. El riesgo de infar-tos
es similar en ambas dosis de tratamiento a un
año, lo que contrasta con los malos resultados
obtenidos en un análisis que se realizo los 6 pri-meros
meses donde dosis mayores parecían estar
relacionadas con mayor riesgo de infartos. Lo
que también ha demostrado es que pacientes con
historia de infarto previo tienen mayor riesgo de
presentar otro infarto en el grupo de 0,5 mg fren-te
al de 0,3 mg, aunque el numero de eventos car-diopatológicos
fue pequeño (10,25).
Un gran número de pequeños estudios han
proliferado en el campo de terapias combina-das;
terapias en las que se promueve el efec-to
sinérgico de cada uno de los elementos que
las componen; así los corticoides, consiguen
regular los procesos inflamatorios agudos,
reduciendo la fibrosis y el edema; la TFD,
busca la oclusión y regresión de las áreas de
neovascularización; y los ANTI-VEGF, blo-quean
la angiogénesis en neovascularizacio-nes.
De esta forma se busca una reducción en
el número de tratamientos, reducir costes y
posibles complicaciones (7,10,24).
Una de las combinaciones más estudiada es
ranibizumab+TFD, y sobre ella versan varios
estudios, como el FOCUS Study, el PROTECT
Study Y el SUMMIT Study. Otras combina-ciones
consisten en el uso de un ANTI-VEGF
no selectivo inicialmente, para posteriormente
mantener la mejorá funcional con inhibidor
selectivo, minimizando de esta los efectos car-diovasculares
de los inhibidores no selectivos;
sobre ello versa el LEVEL Study.
FOCUS Study, estudio que comparaba la
seguridad y eficacia de ranibizumab liofiliza-do
+TFD frente a la TFD sola en el trata-miento
de membranas neovasculares de pre-dominio
clásico. Con una población de 161
pacientes, los resultados a dos años tras
modificaciones en el protocolo inicial mues-tran
eficacia y seguridad en el tratamiento
combinado de la DMAE. Con un 88% de
pacientes que mantienen su agudeza visual, y
un 25 % de pacientes que mejoran la misma
en el tratamiento combinado, con significan-cia
estadística frente a la TFD sola (2,24,26).
PROTECT Study, estudio abierto y multi-céntrico,
con una cohorte de 32 pacientes en los
RODRÍGUEZ LJ, et al.
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que se pretende valorar el uso combinado de
Ranibizumab líquido (0,5mg)+TFD en el trata-miento
de las membranas neovasculares predo-minantemente
clásicas y ocultas. Los resultados
a los 4 meses fueron similares a los del FOCUS
Study, con un menor índice de inflamación gra-cias
al uso del compuesto líquido (2,10,24).
En ambos estudios cabe destacar la caren-cia
de un grupo control con tratamiento en
monoterapia de ranibizumab, lo cual junto a
la comparación de los resultados con los
resultados del estudio ANCHOR, donde la
combinación no necesariamente resulta en
una mejor agudeza visual final pero si una
reducción en la necesidad de retratamiento,
hacen necesarios otros estudios en lo referen-te
a esta combinación (20).
SUMMIT Study, es un estudio multicéntri-co
formado por MONT BLANC Study (Euro-pa)
y DENALI study (US), dos estudios pros-pectivos
aleatorizados en los que se comparan
la terapia combinada (Ranibizumab+TFD)
frente la monoterapia con ranibizumab en el
tratamiento de todos los tipos de membranas
neovasculares. El objetivo de este estudio es
demostrar la eficacia y seguridad de la terapia
combinada frente a la monoterapia; y si la
terapia combinada repercute en un número
menor de retratamientos (12,24,21).
LEVEL Study, un estudio en fase IV con
un tamaño poblacional de 1.000 pacientes
que evalúa la capacidad del pegaptanib para
mantener la mejoría de agudeza visual obte-nida
inicialmente con cualquiera de los tres
ANTI-VEGF. Los resultados han mostrado
una mejoría de la agudeza visual de más de 3
líneas en el 43% de los pacientes, y de estos
el 90% mantiene dicha ganancia a los 9
meses; y la desaparición de exudación reti-niana,
junto con un mantenimiento del grosor
macular medio (24,27).
Bajo los mismos fundamentos de la terapia
combinada ha surgido el concepto de Triple
Terapia Combinada. Una terapia en la que
además de un ANTI-VEGF y la TFD, se aña-de
un corticoide concominante. El RADI-CAL
Study y TAPER Study, intentan valorar
la eficacia y seguridad de la combinación
Ranibizumab + TFD + Dexametasona.
RADICAL Study, estudio multicéntrico
randomizado con muestra poblacional de 160
pacientes, que serán tratados con monoterapia
de Ranibizumab, doble terapia y triple tera-pia.
El objetivo es determinar si la doble o la
triple terapia reducen el índice de retratamien-to
comparado con la monoterapia, logrando el
mismo resultado. Actualmente se encuentra
en fase de reclutamiento (12,24,27).
TAPER Study, estudio que actualmente se
encuentra en fase de reclutamiento de pacien-tes
que no hayan respondido a la monoterapia
con Ranibizumab. En él se enfrentará la
monoterapia frente a la triple terapia con el
objetivo de demostrar la eficacia de la triple
terapia en pacientes no respondedores a la
monoterapia (12,24,27).
Otro estudio a destacar en lo referente a la
DMAE y su tratamiento es el CATT Study, se
trata de un estudio prospectivo que engloba
un total de 1200 pacientes distribuidos en
cuatro brazos: Ranibizumab mensual, Beva-cizumab
mensual, Ranibizumab mensual
según necesidad y Bevacizumab según nece-sidad.
El objetivo es demostrar si el Lucentis
es más efectivo que el Avastin, y si tiene
menos efectos secundarios (21,24).
Gran número de terapias experimentales
han emergido desde el conocimiento de la
patogenia de la DMAE, todas ellas con el
objetivo de bloquear la cadena de la neovas-cularización
a distintos niveles: VEGF-Trap;
la carboxyaminotriazolona, una molécula
con efecto antiangiogénico; el inhibidor de la
tirosin kinasa (PTK787); moléculas de acido
ribonucleico de transferencia (siRNA); anti-
PDGF y la escualamina, agente antineoplási-co
y antiangiogénico (10,28).
MATERIAL Y MÉTODOS
Realizamos un estudio descriptivo en un
total de 50 ojos de 46 pacientes, diagnostica-dos
de DMAE de tipo húmeda, que fueron
tratados con inyecciones intravítreas de rani-bizumab
de forma mensual los tres primeros
meses, para posteriormente pasar a controles
mensuales y tratamiento según necesidad;
durante el período comprendido entre agosto
2007 y marzo 2008. De los 50 ojos, 33 han
llegado a cumplir el primer ciclo trimestral de
inyecciones mensuales.
Ranibizumab (Lucentis®) en degeneración macular asociada a la edad (DMAE). Nuestra experiencia
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En una primera visita se realizó una explo-ración
oftalmológica completa, que incluía
como pruebas complementarias, la tomogra-fía
por coherencia óptica (OCT) y la angio-grafía
con fluoresceína (AGF). Tras informar
a los pacientes de las ventajas y posibles efec-tos
secundarios del ranibizumab, se procedía
a la firma del consentimiento informado.
Las inyecciones intravítreas se realizaron
en quirófano bajo rigurosa técnica de esterili-dad;
previa dilatación pupilar con gotas de
tropicamida y fenilefrina, y aplicación de tra-tamiento
tópico antibiótico con ciprofloxaci-no.
Tras esto y con el paciente en decúbito
supino, se aplicaba el balón de Honan; para
posteriormente realizar lavado de fondos de
sacos conjuntivales con povidona iodada al
5% previa instilación de anestésico tópico-lidocaína.
La inyección se realizaba en cua-drante
temporal inferior a 3,5 mm o 4 mm de
limbo, según faquia o pseudofaquia respecti-vamente.
Tras la inyección intravítrea, se pro-cede
a nuevo lavado de fondos de sacos con-juntivales
con povidona iodada al 5% y se
aplica tratamiento antibiótico tópico con
ciprofloxacino. Dicho tratamiento antibiótico
debía de ser mantenido de manera continua-da
durante 10 días con una frecuencia de 1
gota cada 3 horas.
Los controles posteriores consistían en una
revisión, en un plazo de 2-3 días tras el pro-cedimiento
intravítreo, en el cual se tomaba
agudeza visual, de presión intraocular y valo-ración
funduscopica con el objetivo de des-cartar
efectos secundarios de dicho procedi-miento.
Tras esta visita, se citaba al paciente
en tres semanas para realizar una OCT y
valorar resultados anatomo-funcionales.
Tras la recogida de datos en una base de
datos EXCEL, el análisis estadístico fue rea-lizado
con el paquete estadístico SPSS, don-de
se realizó T de Students para la compara-ción
de Medias y Chi-cuadrado, para la com-paración
de proporciones.
RESULTADOS
Los resultados de nuestro estudio vienen
determinados por factores anatómicos (valor
de grosor macular medido mediante OCT) y
funcionales (agudeza visual), y la variación
de estos en función del tratamiento frente a su
situación basal sin tratamiento.
La edad media de nuestra población fue de
74,6 años, con un mínimo de 56 años y un
máximo de 91 años. En cuanto la distribución
RODRÍGUEZ LJ, et al.
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Fig. 1a: Patrón
Difuso. Pre
tratamiento. Av:
cd OCT: 350μ.
Fig. 1b: Patrón
Difuso. Post
tratamiento. Av:
0.3 OCT: 219μ.
Fig. 2a: Patrón
Quístico. Pre
tratamiento. Av:
cd OCT: 418μ.
Fig. 2b: Patrón
Quístico. Pos
tratamiento. Av:
cd OCT: 218μ.
por sexos, encontramos 19 mujeres (41,3%) y
27 hombres (58,7%) (tabla I).
En nuestra serie 38 ojos(76%) fueron diag-nosticados
de membrana neovascular
(MNV), de estos 17 en ojo derecho (34%) y
21 en ojo izquierdo (42%); 12 pacientes fue-ron
diagnosticados de desprendimiento del
epitelio pigmentario de la retina (24%), 7 de
ojo derecho (14%) y 5 de ojo izquierdo (10%).
Habían sido tratados previamente por DMAE
14 pacientes (28%): 2 con Laser Argón (4%), 5
con Bevacizumab (10%), 1 con Bevacizumab y
Pegaptanib (2%), 2 con Bevacizumab y TFD
(4%), 2 TFD (4%), 1 TFD y trigón intravítreo
(2%) y 1 TFD y Pegaptanib (2%). El 72% res-tante
no había recibido tratamiento alguno.
Clasificando a los pacientes en función de
su agudeza visual, encontramos que 33
pacientes presentaban basalmente una
AV<0,1 (66%), 15 pacientes presentaban una
AV>0,1 pero < 0,5 (30%) y 2 pacientes pre-sentaban
una agudeza visual basal >0,5 (4%).
Valorando la OCT realizada basalmente se
clasificó la afectación macular según 4 patro-nes(
29): difuso, 5 ojos (10%); quístico, 20
ojos (40%); exudativo, 13 ojos (26%); y DEP,
12 ojos (24%) (29). El grosor medio obteni-do
en la región macular fue de 330μ, con
valores comprendidos entre 179-743μ.
Ranibizumab (Lucentis®) en degeneración macular asociada a la edad (DMAE). Nuestra experiencia
ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2008; 19: 26-36 33
Fig. 3a: Patrón
Exudativo. Pre
tratamiento. Av: cd
OCT:304μ.
Fig. 3b: Patrón
Exudativo. Pos
tratamiento. Av:
0.05 OCT:156μ.
Fig. 4a: Patrón
DEP. Pre
tratamiento Av:0.2
OCT:201μ.
Fig. 4b: Patrón
DEP. Durante
tratamiento. Av:0.3
OCT:218μ.
Tabla I. Características basales de los pacientes
Características
Sexo:
Varon 27 (58,7%)
Mujer 19 (41,3%)
Edad:
Media 74,6
Intervalo 56-91
Grupo Etario
50-64 años 7 (15,2%)
65-74 años 14 (30,4%)
75-84 años 19 (41,3%)
85 o > años 6 (13%)
Diagnóstico
MNV OD 17 (34%)
MNV OI 21 (42%)
DEP OD 7 (14%)
DEP OI 5 (10%)
Terapia previa para DMAE
Laser 2 (4%)
Bevacizumab 5 (10%)
Bevacizumab+Pegaptanib 1 (2%)
Bevacizumab+TFD 2 (4%)
TFD 2 (4%)
TFD+TIV 1 (2%)
TFD+Pegaptanib 1 (2%)
Agudeza Visual
<0.1 33 (66%)
>0.1 pero <0.5 15 (30%)
>0.5 2 (4%)
Grosor Macular
Media 330
Intervalo 179-743
Patrón OCT
Difuso 5 (10%)
Quístico 20 (40%)
Exudativo 13 (26%)
DEP 12 (24%)
El número de dosis medias administradas
fue de 2,92 inyecciones intravítreas, con un
máximo de 6 , y un tiempo medio de segui-miento
de 5,3 meses, con un mínimo de 1,5
meses y un máximo de 7,5 meses. Destacar
que de nuestra población dos pacientes remi-tieron
tras la primera inyección intravítrea, un
paciente remitió tras la segunda, otro paciente
cumplió criterios de cirugía vítreoretiniana y
cuatro pacientes más, no quisieron o pudieron
recibir más dosis hasta completar la pauta de
tres intravítreas. Esto hace que haya disminui-do
el número de dosis esperadas.
Valorando la agudeza visual post-tratamien-to
nos encontramos que 23 ojos (46,9%) pre-sentaron
una estabilización de su AV (perdida
< de 3 líneas); 20 ojos presentaron una mejo-ría
de su agudeza visual (40,8%); y el resto, 6
ojos (12,2%) presentaron un empeoramiento
(perdida >3 líneas). De esta forma, un 87,2%
de nuestros pacientes presentaron un resultado
satisfactorio (p<0.05). Es más, 17 ojos
(34,7%) presentaron una mejoría significativa
de su AV (mejora ≥ 2 líneas). Dentro de los
ojos que sufrieron pérdidas de líneas de visión,
dos de ellos, los que perdieron 6 y 4 líneas,
presentaban un síndrome de tracción macular
y cataratas maduras respectivamente, lo que
puede justificar su baja agudeza visual, con lo
que fueron programados para cirugía de
dichas patologías (gráf. 1 y 2, tabla II).
En cuanto al grosor macular post tratamien-to
se objetivó una reducción, obteniéndose un
valor promedio de 229μ (p<0,05); 34 ojos
experimentaron mejoría (73,9%) frente a 11
ojos (23,9%) que mostraron empeoramiento;
un ojo no mostro variación (2,2%) (p<0,05).
Se valoró la respuesta de los pacientes a la
primera inyección; una respuesta funcional
adecuada no lleva aparejada una remisión
precoz ni una buena agudeza visual final, de
tal forma que pacientes que estabilizaron o
mejoraron su agudeza visual tras el primer
tratamiento, no tuvieron mayor propensión a
RODRÍGUEZ LJ, et al.
34 ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2008; 19: 26-36
Tabla II. Cambio de AV (en variación de líneas)
Frequency Percent Valid Percent Cumulative percent
Valid -6 líneas 1 2,0 2,0 2,0
-4 líneas 1 2,0 2,0 4,1
-3 líneas 2 4,0 4,1 8,2
-1 línea 1 2,0 2,0 10,2
Estabilización 22 44,0 44,9 55,1
+1 línea 5 10,0 10,2 65,3
+2 líneas 4 8,0 8,2 73,5
+3 líneas 2 4,0 4,1 77,6
+4 líneas 3 6,0 6,1 83,7
+5 líneas 2 4,0 4,1 87,8
+6 líneas 2 4,0 4,1 91,8
+7 líneas 2 4,0 4,1 95,9
+8 línas 1 2,0 2,0 98,0
+11 líneas 1 2,0 2,0 100,0
Total 49 98,0 100,0
Mising System 2,0
Total 50 100,0
Graf. 1:
Valoración de AV
al final del estudio
con respecto AV
basal.
Graf. 2: Cambio
de Agudeza Visual
(en variación de
líneas).
la remisión. Por contra, pacientes que reduje-ron
espectacularmente su grosor macular
(respuesta anatómica) en una primera inyec-ción,
mantuvieron dicha mejoría a lo largo
del todo tratamiento a expensas de esta pri-mera
inyección. Las respuestas funcionales y
anatómicas valoradas en las inyecciones con-secutivas
no resultaron ser estadísticamente
significativas, salvo lo ya descrito para la pri-mera
inyección.
Se valoraron también los resultados al térmi-no
de la tercera inyección, de tal modo que de
los 33 ojos que habían recibido la tercera dosis,
8 no habían remitido anatómicamente (24,2%)
y 25 sí lo habían hecho (75,8%) (p<0,05). Los
resultados funcionales en estos pacientes fueron
una pérdida de visión ( >3 líneas) en 2 ojos
(6,1%), una estabilización (perdida <3 líneas)
en 12 ojos (36,4%) y una ganancia (ganancia
>1línea) en 19 ojos (57,6%), siendo significati-va
(ganancia ≥ 2 líneas) en 12 ojos (33,7%)
(p<0,05). En lo referente a la mejoría anatómi-ca,
se experimento una disminución del grosor
macular medio de 236μ (p<0,05).
De los 25 ojos que habían remitido en la ter-cera
dosis, 9 mostraron reactivación en la OCT
(36%), presentando un aumento del grosor
macular medio de 299μ (p<0,05). Sin embar-go,
sólo en tres pacientes se registró empeora-miento
de la AV, mientras que el resto perma-neció
estable, a pesar de la recaída anatómica.
Por el momento no se han presentado efec-tos
secundarios oculares y no oculares desta-cables.
CONCLUSIONES
Ranibizumab, único fármaco aprobado por
el Ministerio de Sanidad español, para el tra-tamiento
de la DMAE, es un arma terapéuti-ca
eficaz en monoterapia para el tratamiento
de todo tipo de membranas neovasculares y
desprendimientos del epitelio pigmentario de
la retina relacionado con la DMAE.
La aplicación de terapia mensual el primer
trimestre de 0,5 mg de ranibizumab en mono-terapia,
y posteriormente según necesidad,
parece ser el esquema terapéutico más indi-cado
(PRONTO Study), en función de los
resultados anatómicos-funcionales obteni-dos,
ya que una estabilidad del 46,9% y una
mejoría del 40,8% (p<0,05) de nuestros
pacientes, parece ser más que suficiente para
justificar este tratamiento. Además los bue-nos
resultados en la primera inyección debe
hacernos abogar por una terapia lo más pre-coz
posible. Otro factor a destacar es la
ausencia de efectos secundarios hasta el
momento, en nuestra serie.
La terapia combinada que incluya ranibi-zumab
no parece mejorar los resultados de la
monoterapia; aunque sí la reducción de retra-tamientos,
y su utilización podría estar reco-mendada
en determinadas circunstancias,
como por ejemplo, en pacientes con alto ries-go
cardiovascular, pacientes que no toleren la
monoterapia y no respondedores tras seis
meses de monoterapia. Aún así se hacen
necesarios mayor número de estudios rando-mizados,
para encontrar resultados fiables.
Otro dilema que se ha planteado con el uso
de ranibizumab, es su eficacia en compara-ción
con el bevacizumab. A la espera de los
resultados del CATT Study, varios estudios
parecen mostrar resultados similares con
ambas moléculas.
Resaltar la importancia de la OCT, que se
ha convertido en un instrumento fundamental
en el diagnóstico y seguimiento de los
pacientes afectos de DMAE.
Destacar la necesidad de desarrollar nue-vas
armas terapéuticas, actualmente en pro-ceso
de investigación, que logren frenar el
proceso de degeneración retiniana, que se
produce en esta patología, a distintos niveles
de la cascada neovascular.
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