Tratamiento de la oftalmía simpática refractaria con infliximab = Treatment of the refractory sympathetic oftalmia with infliximab

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ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2010; 21: 83-89 CASO CLÍNICO
Tratamiento de la oftalmía simpática
refractaria con infliximab
Treatment of the refractory sympathetic oftalmia
with infliximab
MIRANDA FERNÁNDEZ S1, RAMOS FERNÁNDEZ C1,
FRANCISCO HERNÁNDEZ F2, RAMOS RAMOS JJ1, MEJÍA CHAVARRÍA DM3
RESUMEN
Caso clínico: Varón de 43 años con HTA y diabetes mellitus tipo I de larga evolución con com-plicaciones
metadiabéticas, que precisó cirugía vitreorretiniana en OD por desprendimien-to
de retina traccional. Se realizaron tres cirugías adicionales sin lograr la reaplicación reti-niana.
Nueve meses más tarde el paciente acude urgente por cuadro de cefalea hemicrane-al,
fotofobia y disminución de AV en el ojo adelfo. A la exploración del OI se observan sig-nos
de uveítis anterior asociada con focos de coroiditis perimaculares y desprendimiento
exudativo de retina. Se llega al diagnóstico de oftalmía simpática y se decide enucleación
del OD y tratamiento inmunosupresor con corticoides sistémicos y azatioprina. Debido al
mal estado general del paciente y tras varios cuadros de recidiva de la inflamación ocular,
se planifica estrategia terapéutica con terapia biológica (infliximab) y reducción progresiva
de la corticoterapia. A los diez meses el paciente permanece estable y libre de sintomatolo-gía.
Discusión: A pesar de la falta de estudios específicos publicados, referente al uso de terapia
biológica en el tratamiento de la oftalmía simpática, pensamos que puede ser una alternati-va
terapéutica en aquellos casos rebeldes al tratamiento convencional y en aquellos pacien-tes
que presenten efectos secundarios inaceptables a los inmunosupresores clásicos.
Palabras clave: Oftalmía simpática, terapia biológica, infliximab.
ABSTRACT
Case report: 43-year-old man with high blood pressure and a long history of diabetes melli-tus
type I with metabolic diabetes complications. This patient needed vitroretineal surgery
Servicio de Oftalmología. Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín.
1 Licenciado en Medicina. Servicio de Oftalmología.
2 Licenciado en Medicina. Servicio de Reumatología.
3 Licenciado en Medicina. Servicio de Anatomía Patológica.
Correspondencia:
Sara Miranda Fernández
C/. Tomas Alba Edison, 4, 2.º f
35007 Las Palmas de Gran Canaria
saramiranda100@gmail.com
INTRODUCCIÓN
La oftalmía simpática (OS) es una patolo-gía
de la úvea, consistente en una panuveítis
granulomatosa bilateral, poco frecuente en la
actualidad, que se desarrolla a partir de un
traumatismo previo en el ojo adelfo. Su inci-dencia
en la actualidad es menor de un 1%
tras heridas penetrantes traumáticas y en un
1/10000 tras heridas penetrantes postquirúr-gicas.
De connotaciones dramáticas en el
transcurso de la historia, es actualmente una
patología que goza de una prolija variedad de
tratamientos (1).
La etiología de la OS sigue siendo incier-ta,
si bien se cree que se desarrolla a partir de
una respuesta inmune contra antígenos de la
retina, epitelio pigmentario de la retina o
coroides (1).
Una de las mejores medidas profilácticas
consiste en la enucleación del ojo traumatiza-do
dentro de las dos primeras semanas des-pués
de la lesión, puesto que la realización
posterior no ha demostrado utilidad preventi-va.
A pesar de ello en la actualidad la enucle-ación
únicamente suele estar indicada frente
a la ausencia potencial de visión en el ojo
traumatizado (1). En efecto, dada la escasa
prevalencia de esta patología y las posibilida-des
que ofrece la cirugía reconstructiva, no
parece justificado realizar de forma sistemá-tica
enucleaciones a ojos traumatizados, si se
considera posible su recuperación anatomo-funcional
o incluso cosmética (2).
Actualmente, las uveítis no infecciosas
intermedias o posteriores, como la OS, cons-tituyen
una causa importante de ceguera. A
pesar de los tratamientos de los que se dispo-ne
hoy en día (corticosteroides, ciclosporina,
azatioprina, metotrexato, clorambucil, etc.)
un alto porcentaje de estas uveítis no se
logran controlar y los efectos secundarios
graves de estos fármacos, obligan muchas
veces a retirarlos o disminuir las dosis, evolu-cionando
el paciente frecuentemente hacia la
pérdida de visión al no poder detener o esta-bilizar
la enfermedad (3).
El desarrollo de las nuevas terapias bioló-gicas
(infliximab, adalimumab, etanercept,
abatacept, rituximab, tocilizumab) podría
constituir en un futuro próximo una alternati-va
terapéutica muy importante en el manejo
de las uveítis refractarias a los corticosteroi-des
e inmunosupresores clásicos (4).
CASO CLÍNICO
Varón de 43 años que consulta por dismi-nución
de la agudeza visual en ambos ojos de
años de evolución, pero con rápido empeora-miento
en el OD en los últimos dos meses.
Como antecedentes personales de interés
destacan HTA, así como diabetes mellitas
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in his right eye because of tractional retinal detachment. Three more surgeries were requi-red,
but unfortunatly the reapplication was unsucessful. Nine months later, the patient went
to the emergency unit, suffering from hemicraneal cephalea, photofobia and decreased
visual acuity in his left eye. Examination of that eye showed anterior uveitis signs with
associated perimacular coroiditis focus and exudative retinal detachment. With a diagnosis
of sympathetic ophthalmia an enucleation of the affected eye along with immunosuppres-sive
therapy with systemic corticosteroids and azathioprine is carried out. Because of the
patient´s poor health and relapsing ocular inflammation, biological therapy (infliximab) is
started as a compassive treatment as well as progressive corticosteroids decreasement. Ten
months later, the patient is clinically stabilized without symptomatology.
Discussion: Despite the absence of specific studies in literature about the use of biological the-rapy
in sympathetic ophthalmia, we believe that in cases with resistance to the traditional
treatment, the biological therapy could be advantageous. It is also another option for
patients with intolerance to the classical immunosuppressive treatments.
Key words: Sympathetic ophthalmia, biological therapy, infliximab.
insulindependiente de larga evolución con
diversas complicaciones metadiabéticas aso-ciadas:
retinopatía diabética proliferativa
bilateral panfotocoagulada previamente,
nefropatía diabética en situación de prediáli-sis
(aclaramiento de creatinina de
15,8 ml/min), vasculopatía y neuropatía dia-bética.
A la exploración oftalmológica se observa-ba
una agudeza visual corregida de cuenta
dedos a 50 cm en el ojo derecho y de 0,7 en
el izquierdo. En la biomicroscopía anterior
no existen signos de rubeosis. El segmento
posterior presentaba desprendimiento de reti-na
traccional con afectación macular en el
OD y panfotocoagulación completa en
ambos ojos. El paciente es intervenido de
vitrectomía en el OD con reaplicación reti-niana,
desarrollando posteriormente un cua-dro
de proliferación vitreorretiniana severa
que precisó tres cirugías adicionales sin
lograr la reaplicación (fig. 1).
Nueve meses más tarde el paciente acude
urgente por cuadro de cefalea hemicraneal de
diez días de evolución acompañada de foto-fobia
intensa y una disminución importante
de la agudeza visual del OI, que ha descendi-do
a 0,1. La presión intraocular es de 16 mm
de Hg bilateralmente y en el segmento ante-rior
de ambos ojos observamos fenómeno de
Tyndall de 2 cruces con la presencia de preci-pitados
queráticos finos en el OI. El segmen-to
posterior presentaba, como ya esperába-mos,
un desprendimiento de retina total del
OD y en el OI un desprendimiento de retina
exudativo temporal e infiltrados blanqueci-nos
perimaculares. No signos de Tyndall
vítreo. Se realiza una angiografía fluoresceí-nica
en la que se objetiva hiperfluorescencia
perimacular y yuxtapapilar en tiempos tardí-os
en el OI (figs. 2 y 3).
En este momento nos planteamos el diag-nóstico
diferencial con varias entidades, sien-do
la principal el síndrome de Vogt Koyanagi
Harada, pero dado los antecedentes quirúrgi-cos
y el cuadro clínico compatible, se diag-nostica
una oftalmía simpática del OI.
Se decide la enucleación del OD y la admi-nistración
de prednisona 60 mg/día junto con
colirios de prednisolona acetato cada 2 h y
ciclopléjico cada 8 h.
Los resultados de la anatomía patológica
confirman el diagnóstico de OS al observar
en las muestras inflamación crónica linfocita-ria
y granulomatosa uveal con extensión
escleral (figs. 4 y 5).
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Fig. 1: OD:
Desprendimiento
de retina
traccional
macular con
proliferación
vitreorretiniana
severa.
Fig. 2: AGF del
OI:
Hiperfluorescencia
perimacular y
yuxtapapilar en
tiempos tardíos.
Fig. 3: AGF del
OI: Focos de
exudación en
arcada temporal
superior.
Un mes más tarde se añade azatioprina
50 mg/día al tratamiento como ahorrador del
corticosteroide, ante la necesidad de contro-lar
precozmente la inflamación y el mal con-trol
de la diabetes mellitus. Se descarta sumar
al tratamiento la ciclosporina para preservar
la poca función renal del paciente, ya que la
nefrotoxicidad es uno de sus efectos indesea-bles
más frecuentes. Sin embargo, hay que
suspender toda la medicación ya que el
paciente precisa ingreso en UMI debido al
desarrollo de una neumonía bilateral adquiri-da
en la comunidad. Al restablecerse el
paciente, se reinicia azatioprina 50 mg/día y
prednisona 30 mg/día, ya que persiste tyndall
anterior de dos cruces y en el fondo de ojo se
aprecia turbidez vítrea y persistencia de focos
amarillentos en el polo posterior.
Al cabo de dos meses el paciente acude
nuevamente con carácter urgente por dismi-nución
de la agudeza visual del OI, que es de
0,2 en este momento. Ante la gravedad del
cuadro se ingresa al paciente para la adminis-tración
de pulsos de metilprednisolona iv
(1 gr diario durante 3 días) y el control de la
descompensación diabética, insuficiencia
renal e HTA.
Debido a la imposibilidad de controlar el
proceso inflamatorio panuveítico persistente
se solicita infliximab como tratamiento com-pasivo
para administrarlo según el esquema
habitual, 5 mg/kg a las 0,2 y 4 semanas y lue-go
cada 8 semanas. Se consigue controlar la
inflamación intraocular tras 2 meses de trata-miento.
Al año de tratamiento con el pacien-te
permanece estable, sin recidivas y libre de
sintomatología ocular, manteniendo una agu-deza
visual de 0,4.
DISCUSIÓN
La OS consiste en la inflamación bilateral
del tracto uveal de etiología desconocida,
caracterizada por un comienzo insidioso y
curso progresivo con exacerbaciones, como
ocurrió en el caso que presentamos, cuya
anatomía patológica revela una infiltración
nodular o difusa de todo el tracto uveal, con
linfocitos y células epitelioides.
En la OS el aspecto clínico de las lesiones
y el sustrato anatomopatológico son idénticos
en los dos ojos afectados, es decir, el ojo trau-matizado,
simpatizante o excitante y en el ojo
contralateral, simpatizado o segundo ojo. Sus
primeros signos pueden ser: la presencia de
precipitados queráticos en el endotelio corne-al,
fotofobia, enturbiamientos pasajeros de la
visión por fatiga de la acomodación y poste-rior
deterioro de la visión, sinequias posterio-res,
opacidades en el vítreo, edema de la
papila y nódulos de Dalen-Fuchs, que se
corresponden con acúmulos de epitelio pig-mentario
degenerado, pliegues coroideos y
focos de coroiditis, neovascularización
subretiniana en el ojo simpatizado y despren-dimiento
de retina exudativo (5). La mayoría
de estos síntomas y signos clínicos estaban
presentes en nuestro paciente.
El diagnóstico de esta patología es funda-mentalmente
clínico, basado en los antece-dentes
médico quirúrgicos del paciente y
modo de presentación del cuadro, siendo
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Fig. 4: AP
macroscópica del
ojo enucleado:
Superficie
anfractuosa y
ocupación de la
cavidad con
abundante
material
fibrohemático de
aspecto
coagulado.
Fig. 5: Anatomía
patológica
microscópica del
ojo enucleado:
inflamación
crónica
linfocitaria y
granulomatosa
uveal con
extensión escleral
a través de tractos
nerviosos.
posible la confirmación histología en aque-llos
casos en los que se lleve a cabo la enucle-ación
del ojo traumatizado, como ocurrió en
nuestro paciente. Antes de diagnosticar una
oftalmía simpática es necesario descartar
otras causas de uveítis granulomatosas, como
por ejemplo el síndrome de efusión uveal,
infecciones como la sífilis, tuberculosis y
endoftalmitis, enfermedades autoinmunes
como el síndrome de Vogt Koyanagi Harada,
la sarcoidosis y la coroiditis multifocal, así
como la reacción facoanafiláctica bilateral,
ya que todas ellas pueden tener una forma de
presentación similar a la de la OS (6).
Por otra parte, las pruebas de imagen ayu-dan
a orientar el diagnóstico y evaluar la
extensión de la OS. La angiografía fluoresce-ínica
muestra múltiples puntos hiperfluores-centes
en el epitelio pigmentario durante la
fase venosa del estudio. Si existen nódulos de
Dalen Fuchs y áreas de vasculitis retiniana,
también se manifiestan como escapes hiper-fluorescentes,
siendo posible observar hiper-fluorescencia
papilar. En el caso que referi-mos
se evidenciaba una hiperfluorescencia
perimacular y yuxtapapilar más evidente en
tiempos tardíos. En la angiografía con verde
de indocianina, las lesiones coroideas se
observan como áreas de hipofluorescencia
durante la fase intermedia. La ecografía en
modo B es útil para evaluar el engrosamiento
coroideo y la tomografía de coherencia ópti-ca
sirve para cuantificar los posibles despren-dimientos
serosos de la retina (6).
Hasta la introducción de la terapia corti-coidea
en 1950, la OS era considerada una
enfermedad intratable con un pobre pronósti-co
visual. La aparición de las múltiples for-mas
de terapia corticoidea, sumada a una ins-tauración
rápida de dicho tratamiento, ha
mejorado de manera considerable el pronós-tico
de esta patología. La recuperación total o
parcial de la visión es posible, sin embargo,
las recurrencias representan una complica-ción
(7).
Actualmente los corticoides constituyen el
principal tratamiento para el manejo de la
OS, con dosis iniciales recomendadas de
prednisona entre 0,5 y 2 mg/kg/día por kilo y
día vía oral, en combinación con corticoste-roides
tópicos. En nuestro caso administra-mos
una dosis inicial de 60 mg/día junto con
colirio de prednisolona acetato cada 2 h. Por
otro lado, las inyecciones intravítreas de ace-tónido
de triamcinolona facilitan altas con-centraciones
de corticoides a nivel ocular,
disminuyendo así los efectos secundarios de
los mismos a nivel sistémico, al precisar
dosis menores (7,8). En los casos severos, los
pulsos intravenosos de metilprednisolona
(1 gr/día por 3 días) pueden ser de gran utili-dad.
Sin embargo, en ocasiones no es posible
controlar la inflamación con esta terapia, o su
multitud de efectos secundarios sistémicos
(diabetes mellitus, insuficiencia suprarrenal,
obesidad, hipertensión arterial, susceptibili-dad
para padecer infecciones, necrosis de la
cabeza del fémur, osteoporosis…) hacen difí-cil
mantenerlos durante periodos prolonga-dos
de tiempo (6,7). En nuestro paciente
dichos pulsos propiciaron una descompensa-ción
glucémica y arterial de difícil control.
Los inmunosupresores clásicos han
demostrado su importancia en el control de
los casos refractarios a corticoterapia y en
aquellos pacientes en los que están contrain-dicados.
También es posible combinar ambos
tratamientos para controlar la actividad al
actuar sobre vías patogénica distintas y, ade-más,
poder reducir la dosis de los corticoides,
pudiendo sumar varios inmunosupresores si
fuera necesario para tratar de resolver los
casos más rebeldes. Han sido utilizados con
éxito la ciclosporina, azatioprina, clorambu-cilo,
tacrolimus y la ciclofosfamida, preci-sando
una estricta monitorización, ya que sus
formas de toxicidad son múltiples (4,6). En
nuestro caso, utilizamos la combinación de
prednisona a dosis altas con azatioprina, no
pudiéndole añadir ciclosporina por la insufi-ciencia
renal severa del paciente, a pesar de
ello, y como consecuencia de la inmunosu-presión
ingresó en UMI por una neumonía
bilateral adquirida en la comunidad.
Cuando los inmunosupresores clásicos no
son efectivos o sus efectos adversos resultan
intolerables, las nuevas terapias biológicas
podrían representan un tercer escalón tera-péutico
para el manejo de esta patología.
Entre los agentes biológicos se incluyen los
anticuerpos monoclonales (infliximab y ada-limumab)
desarrollados contra los mediado-
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res de la inflamación o sus receptores, pero
también frente a algunas citoquinas, como es
el caso del TNF-α.
A pesar de que la patogenia de la OS no está
claramente establecida, se piensa que sea
inducida por el paso de ciertos materiales fuer-temente
antigénicos a través de la malla linfá-tica
conjuntival, abierta por el traumatismo, y
la consiguiente respuesta inmunológica humo-ral
y celular a la introducción de antígenos
uveales y retinianos del ojo traumatizado en el
torrente circulatorio. Los segmentos externos
de la capa de fotorreceptores de la retina han
sido señalados como posibles autoantígenos.
El tipo de célula predominante en los ojos
estudiados, es el linfocito T CD4+ con produc-ción
de citoquinas como manifestaciones ini-ciales
y la posterior acumulación de células
epitelioides y multinucleadas gigantes, como
reacción de hipersensibilidad retardada (5,6).
El factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-
α), es una citoquina proinflamatoria involu-crada
en la patogénesis de las uveítis no
infecciosas como es el caso de la OS (6). Las
evidencias de su participación en el desarro-llo
de estas uveítis, se basan en las elevadas
concentraciones de TNF-α en el humor acuo-so
de los pacientes con uveítis no infecciosas
y en estudios experimentales de uveorretini-tis
autoinmunes. Este es uno de los principa-les
motivos por los que el infliximab se reco-mienda
en este tipo de uveítis, ya que actúa
interfiriendo con la acción del TNF-α pauta-do
en este caso, bloqueando a esta citoquina.
Hay cada vez más evidencias de que estos
agentes biológicos poseen una mayor poten-cia
antiinflamatoria que los inmunosupreso-res
clásicos, aunque su precio es mayor y su
disponibilidad no está tan extendida (9).
El infliximab es un anticuerpo monoclonal
de IgG1 quimérico humano-murínico produ-cido
mediante tecnología de ADN recombi-nante,
que inhibe la actividad funcional del
factor de necrosis tumoral-α, bloqueando de
manera potente y temporal la respuesta inmu-nológica
(10). Numerosos estudios presentan
múltiples evidencias de su efectividad en el
manejo de series de uveítis posteriores de
diversas etiologías (9-12), pero no hemos
encontrado bibliografía específica que avale
su eficacia para la OS.
CONCLUSIONES
El infliximab debe ser considerado como
una alternativa terapéutica en el manejo de la
OS rebelde al tratamiento convencional.
También debe contemplarse su uso en aque-llos
pacientes que por su patología de base,
presenten efectos secundarios intolerables a
los inmunosupresores clásicos (4,10,11).
Destacar la necesidad de realizar ensayos
clínicos multicéntricos randomizados que
avalen la utilidad de la terapia biológica en el
manejo de la OS, ya que dada la infrecuencia
de la enfermedad y la heterogeneidad del
seguimiento y de los tratamientos, no se dis-pone
sino de series de casos, generalmente
retrospectivas y mezcladas con otros tipos de
uveítis (10,12).
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