Bevacizumab (Avastin®) en patología macular. Nuestra experiencia. Bevacizumab (Avastin®) in macular patologie. Our experience

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ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2007; 18: 34-40 ARTÍCULO ORIGINAL
Bevacizumab (Avastin®)
en patología macular.
Nuestra experiencia
Bevacizumab (Avastin®) in macular patologie.
Our experience
JEREZ OLIVERA E1, CABRERA LÓPEZ F1, CABRERA MARRERO B1,
CRESPO LLORDEN A1, RODRÍGUEZ MELIÁN L1, CARDONA GUERRA P2
RESUMEN
Objetivos: Evaluar la eficacia de Bevacizumab intravítreo (Avastín®) en el tratamiento de la
patología macular.
Material y métodos: Realizamos un estudio retrospectivo en 32 ojos de 30 pacientes que fue-ron
tratados con Bevacizumab intravítreo por diversas patologías maculares durante el perí-odo
comprendido entre agosto 2006 y marzo 2007 en el Hospital Universitario Insular de
Gran Canaria. En cada visita se les realizó a los pacientes agudeza visual (AV) y estudio de
fondo de ojo, así como Tomografía de Coherencia Óptica (OCT) antes y al mes de la inyec-ción
para valorar los resultados anatomofuncionales y la necesidad de reinyección.
Resultados: 20 ojos (62,5%) presentaron una estabilización de la AV (pérdida <3 líneas) y 12
ojos (37,5%) una mejoría de la misma, siendo significativa (ganancia ≥ 2 líneas) en 8 de
ellos (25%). El espesor macular medido por OCT mejoró en 19 ojos (59,4%) con una media
de 115 μ.
Conclusión: La inyección de Bevacizumab intravítreo es una arma terapéutica eficaz en el tra-tamiento
de diversas patologías maculares.
Palabras clave: Factor de crecimiento endotelial vascular, degeneración macular asociada a la
edad, membrana neovascular, edema macular, Bevacizumab.
Servicio de Oftalmología. Hospital Universitario Insular de Gran Canaria.
1 Licenciado en Medicina.
2 Doctor en Medicina.
Correspondencia:
Eduardo Jerez Olivera
Hospital Universitario Insular
Servicio Oftalmología
Avenida Marítima del Sur, s/n
Las Palmas de Gran Canaria
Bevacizumab (Avastin®) en patología macular. Nuestra experiencia
INTRODUCCIÓN
Durante los últimos años se ha producido
un importante desarrollo de nuevas estrate-gias
terapéuticas en las enfermedades carac-terizadas
por neovascularización o exudación
vascular.
La angiogénesis consiste en la formación
de nuevos vasos a partir de vasos ya existen-tes.
Este proceso depende del balance entre
factores promotores e inhibidores del mismo.
El factor de crecimiento endotelial A
(VEGF-A) ha sido implicado como el mayor
estímulo angiogénico responsable de la neo-vascularización
en la degeneración macular
asociada a la edad (1), así como en la retino-patía
diabética proliferativa y otras patologí-as
retinianas vasculares. En todos estos casos
se han encontrado niveles de VEGF intraví-treos
superiores con respecto a sujetos con-trol
(2,3).
El VEGF-A es una glucoproteína homodi-mérica
que actúa como factor de crecimiento
específico para células endoteliales. Además
de su propiedad angiogénica cabría destacar
también su capacidad para aumentar la per-meabilidad
vascular así como su efecto
proinflamatorio y neuroprotector. Existen
múltiples isoformas de VEGF-A: VEGF121,
VEGF165, VEGF189 y VEGF206, siendo
VEGF165 la más abundante (4). El VEGF y
sus receptores se expresan de forma natural
en el ojo sano pudiendo jugar un papel pro-tector
al mantener un adecuado flujo sanguí-neo
hacia el epitelio pigmentario de la retina
(EPR) y los fotorreceptores. Sin embargo,
ante la reducción del flujo sanguíneo corioca-pilar,
la acumulación de subproductos del
metabolismo lipídico, el estrés oxidativo o las
alteraciones de la membrana de Bruch se pro-duce
una sobreexpresión de VEGF165 que
conduce a un estado patológico (5,6). Éste
supone un estímulo desencadenante y de
retroalimentación de la cascada de neovascu-larización
coroidea provocando así la DMAE
neovascular.
Centrándonos en la degeneración macular
asociada a la edad vemos como en las última
décadas se ha producido un avance en el
manejo de la misma. No hace mucho tiempo
no disponíamos de ningún arma terapéutica
eficaz, lo que avocaba a los pacientes a una
ceguera casi segura. Posteriormente surgió la
cirugía de la misma así como su tratamiento
con láser Argón, tratamientos que han sido
prácticamente abandonados dada su limitada
eficacia. Desde la aprobación en 1999, la
terapia fotodinámica (TFD) con verteporfin
se convirtió en la estrategia terapéutica más
importante en el tratamiento de la DMAE
ABSTRACT
Purpose: To evaluate the efficacy of intravitreal inyection of Bevacizumab (Avastín®) in diffe-rent
macular patologies.
Material and methods:We have developed a retrospective study in 32 eyes of 30 patients who
were treated with intraviteal Bevacizumab inyections between August 2006 and March
2007 at the Hospital Universitario Insular de Gran Canaria. Patients underwent visual
acuity testing and fundus examination in each visit and Optical Coherence Tomography
before, and one month after the inyection to assess the anatomic and functional results and
the need of a new inyection.
Results: 20 eyes (62.5%) presented a visual acuity stabilization (loss <3 lines) and 12 eyes
(37.5%) a visual acuity improvement, being significant (≥ 2 lines) in 8 of them (25%).
Macular thickness obtained through OCT improved an average of 115 μ in 19 eyes (59.4%).
Conclusion: Intravitreal Bevacizumab inyection seems to be an effective treatment in different
macular patologies.
Key words: Vascular endotelial growth factor, age-related macular degeneration, neovascular
membrane, macular edema, Bevacizumab.
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neovascular. Se ha demostrado beneficiosa en
muchos subtipos de neovascularización
coroidea, fundamentalmente en clásicas y
predominantemente clásicas presentando una
menor eficacia en el resto de los subtipos. En
estudios a cinco años se ha visto una estabili-zación
de la AV y de la exudación sin necesi-dad
de retratamiento más allá de los 18
meses. La combinación de TFD con inyec-ciones
intravítreas de corticoides parece ser
de utilidad. Estos últimos inhiben la angiogé-nesis,
la proliferación fibrosa y la actividad
inflamatoria. Se ha demostrado una mejoría
en la agudeza visual, una disminución en la
necesidad de retratamientos y la posibilidad
de ampliar las indicaciones terapéuticas a
todos los tipos y tamaños de membrana.
Como contrapunto con respecto al uso de la
terapia fotodinámica en monoterapia, cabría
destacar los efectos secundarios adversos que
se añaden por la administración de corticoi-des
(catarata, aumento de presión intraocular)
y el procedimiento de la inyección (hemorra-gia
vítrea, desgarro retiniano, desprendimien-to
de retina o endoftalmitis) (7).
La primera droga anti-VEGF aceptada por
la FDA en diciembre 2004 para el tratamien-to
de la DMAE neovascular fue el Pegaptanib
sodio (Macugen®). Pegaptanib se une e inhi-be
de forma selectiva a la isoforma VEGF165.
Ensayos clínicos empleando inyecciones
intravítreas de Pegaptanib cada 6 semanas
para el tratamiento de la DMAE neovascular
(Estudio VISION «VEGF Inhibition Study in
Ocular Neovascularitation») han demostrado
un retraso en la pérdida visual e incluso un
mejoría de la AV después de dos años. Los
efectos adversos observados en este estudio
fueron leves, transitorios y atribuibles al pro-cedimiento
de la inyección intravítrea (4).
Ranibizumab (Lucentis®) es el fragmento
Fab del anticuerpo anti VEGF-A que inhibe
todas las formas biológicamente activas del
VEGF. Tanto el estudio MARINA como el
estudio ANCHOR han demostrado diferen-cias
estadísticamente significativas a favor
del empleo de Ranibizumab en la DMAE
exudativa. El primer análisis del estudio
MARINA demostró que a los doce meses, un
95% de los pacientes tratados con Ranibizu-mab
presentaban una pérdida visual < 15
letras y que un 25% y 34% (0,3 y 0,5 mg, res-pectivamente)
una ganancia de ≥ 15 letras.
Los efectos sobre la agudeza visual se mante-nían
durante el segundo año del estudio. El
estudio ANCHOR (Ranivizumab vs TFD con
verteporfín) presentó resultados comparables
con el estudio MARINA en cuanto a la efica-cia
y la seguridad del fármaco (8).
Bevacizumab (Avastin®) es un anticuerpo
monoclonal completo con dos sitios de unión
para el VEGF y capaz de inhibir todas sus
formas activas, al igual que el Ranibizumab.
Estas dos drogas son proteínas genéticamen-te
modificadas del mismo anticuerpo mono-clonal
contra VEGF. Difieren en su tamaño y
afinidad por el mismo. Comparando ambas,
se ha visto que la molécula de Ranibizumab,
debido a su pequeño tamaño, presenta una
mejor penetración retiniana. En cambio, el
mayor tamaño de la molécula de Bevacizu-mab
va unido a un aumento en su vida media
intravítrea (9).
Bevacizumab estaba aprobado en un pri-mer
momento para el tratamiento intravenoso
del cáncer colorrectal metastático. Cuando
fue aceptado por la FDA en febrero 2004 se
inició un estudio conocido como SANA
study (Systemic Avastin for Neovascular
DMAE Study). Intentando evitar los efectos
secundarios adversos así como disminuir la
dosis a emplear se probó la inyección intraví-trea,
presentando resultados alentadores (1).
Nos encontramos, pues, ante un fármaco dis-ponible
en los hospitales, si bien es necesario
solicitarlo como uso compasivo.
Diversos estudios han demostrado una dis-minución
del espesor macular acompañado
de una mejoría de AV en pacientes con
DMAE neovascular (1,10,11). En un estudio
retrospectivo de 266 ojos con MNV por
DMAE refractarias a otros tratamientos se
observó una mejoría de AV en un 30-40%
desde el primer mes con disminución del gro-sor
macular medido en OCT. Otro estudio en
53 ojos objetivó una mejoría visual en 59%
de los casos a los 3 meses con estabilización
de la visión en el 26%. Yamamoto et al inten-tando
tratar MNV subfoveales clásicas mió-picas
en 11 pacientes obtuvo un aumento de
AV en 10 de ellos, resultados similares a los
obtenidos por Sakaguchi et al (4). El mayor
JEREZ OLIVERA E, et al.
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ensayo clínico sobre la seguridad del fárma-co
fue llevado a cabo por Fung et al donde
concluye que no existen evidencias de que
aumente el riesgo de eventos adversos ocula-res
o sistémicos tras su administración, tra-tándose
por tanto de un fármaco seguro. Nos
encontramos, pues, ante un fármaco disponi-ble
en los hospitales, si bien es necesario soli-citarlo
como uso compasivo.
Se ha visto también la utilidad que pueden
tener los tres fármacos en otras patologías
retinianas acompañadas de neovasculariza-ción,
como puede ser la retinopatía diabética
proliferativa entre otras. Estudios en primates
han demostrado la resolución de rubeosis
inducida experimentalmente tras la adminis-tración
de anticuerpos contra el VEGF (9).
Avastín induce la regresión de EMQ crónico
refractario con mejoría de la AV, pudiendo
ser un excelente tratamiento para pacientes
con EMQ que no responde a medicación
tópica o corticoidea (12). Igualmente la com-binación
de TFD y Bevacizumab tiene un
efecto sinérgico beneficioso. La inhibición
directa del VEGF no solo reduce la cascada
inflamatoria de la neovascularización sino
que limita el edema citoquindependiente tras
el láser, permitiendo así el cierre de los neo-vasos
coroideos. Por su parte la TFD erradica
las células de soporte accesorias contra las
que no es efectiva la inhibición VEGF (13).
La tendencia actual es el empleo de Bevaci-zumab
en monoterapia ya que no se ha
demostrado beneficio de la terapia combina-da.
De hecho, parece ser que el propio efecto
de la TFD sobre las estructuras retinianas
puede ser un desencadenante de la cascada de
neovascularización.
MATERIAL Y MÉTODOS
Realizamos un estudio retrospectivo en un
total de 32 ojos de 30 pacientes tratados con
inyecciones intravítreas de Bevacizumab por
diversas patologías maculares durante el perí-odo
comprendido entre agosto 2006 y marzo
2007.
En nuestra serie los diagnósticos fueron 23
membranas neovasculares (71,9%), 3 edemas
maculares quísticos (9,4%), 3 retinopatías
diabéticas proliferativas (9,4%), 2 edemas
maculares difusos (6,2%) y 1 desprendimien-to
de epitelio pigmentario (3,1%).
El rango de edad de los pacientes fue 27-
89 años con una media de 63,4 años. En
cuanto a la distribución por sexo nos encon-tramos
con 23 hombres (76,7%) y 7 mujeres
(23,3%).
22 ojos habían recibido tratamientos pre-vios.
En el caso de las MNV 11 ojos habían
recibido terapia combinada (TFD + Trigón)
(47,8%), 3 ojos TFD (13,0%), 2 ojos Macu-gén
(8,7%) y 1 ojo Vitrectomía (4,3%). Los
tres ojos diagnosticados de EMQ habían sido
tratados con Trigón intravítreo (100%) y de
los ojos con EM difuso 1 había sido interve-nido
de VPP 25G + Trigón (50%) y el otro
había sido tratado previamente con Trigón
(50%).
En la visita previa se les tomó la AV a
todos los pacientes así como la presión
intraocular. Se realizó igualmente explora-ción
de fondo de ojo con biomicroscopía y
OCT para determinar el grado de exudación
y poder evaluar la respuesta al tratamiento.
En muchos casos se añadía también una
angiografía fluoresceínica. Todos los pacien-tes
fueron informados de las ventajas y posi-bles
efectos secundarios y firmaron el con-sentimiento
informado. Al tratarse de un fár-maco
de uso compasivo era necesario mandar
un informe clínico al Servicio de Farmacia
para que fuera aceptado por ellos así como
por el Ministerio de Sanidad. En un plazo
medio de 1-2 semanas nos llegaba la confor-midad
para poder proceder a su administra-ción.
Al igual que el resto de las inyecciones
intravítreas, éstas fueron puestas en quirófa-no
para asegurar una mayor condición de
asepsia. Previamente se procedía a la dilata-ción
de la pupila con Tropicamida y Fenile-frina,
a la instilación de antibiótico tópico
(quinolona) y a la aplicación del balón de
Honan. Tras la monitorización de los pacien-tes
se aplicaba anestésico tópico (lidocaína
5%) y se realizaba lavado ocular y fondos de
saco con povidona yodada al 5%. La inyec-ción
intravítrea era realizada en el cuadrante
temporal inferior a 3,5-4 mm del limbo según
se tratara de pseudofáquicos o fáquicos, res-
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pectivamente. Finalmente se aplicaba nueva-mente
povidona yodada y quinolona. Esta
última tenía que seguir siendo empleada por
los pacientes durante diez días (1 gota/3
horas). Las revisiones posteriores, con toma
de agudeza, presión intraocular y exploración
del fondo de ojo, se realizaron al día siguien-te,
a la semana y a las tres semanas. En esta
última se practicó también una OCT de con-trol
para la valoración del espesor macular y
plantear así la posibilidad de una reinyección.
RESULTADOS
Los resultados de nuestro estudio vienen
determinados por los cambios funcionales
medidos en términos de variación de la AV y
los cambios anatómicos expresados en dismi-nución
del espesor macular por Tomografía
de Coherencia Óptica.
La media de inyecciones de Bevacizumab
fue de 1,8 con un máximo de 4. Hasta el
momento 21 ojos (65,6%) han requerido una
reinyección del fármaco. En 18 ojos (56,2%)
han sido necesarias 2 inyecciones, mientras que
3 ojos (9,4%) se han inyectado en 4 ocasiones.
La media de seguimiento de los pacientes
fue de 1,8 meses con un mínimo de 1 mes y
un máximo de 6 meses.
De forma global nos encontramos con que
20 ojos (62,5%) presentaron una estabiliza-ción
de la AV (pérdida <3 líneas) y 12 ojos
(37,5%) una mejoría de la misma (ganancia
≥1 líneas). De estos últimos presentaron una
mejoría de 2 líneas un total de 4 (12,5%) y ≥
3 líneas un total de 4 (12,5%). No encontra-mos
ningún caso de pérdida de AV >3 líneas.
En cuanto a los resultados anatómicos se
objetivó una mejoría del espesor macular
medido por OCT en 19 ojos (59,4%) con una
media de 115 μ. 3 ojos (2 MNV; 1 EMQ) pre-sentaron
un empeoramiento del engrosa-miento
retiniano con una media de 42 μ.
Si desglosamos los resultados (tabla I), nos
encontramos que de los ojos diagnosticados
de MNV: 16 (69,6%) presentaron una estabi-lización
de la AV mientras que en 7 ojos
(30,4%) mejoró la visión. La media de dismi-nución
del espesor macular en este caso fue
de 106 μ (figs. 1-3). De los 3 ojos con EMQ:
2 (66,7%) desarrollaron una mejoría visual y
1 (33,3%) una estabilización. Los 2 ojos con
EM difuso (100%) presentaron un aumento
de la visión (fig. 4) así como el ojo con DEP
(100%). De los ojos con RDP, en dos casos la
inyección fue previa a una vitrectomía consi-guiendo
en ambos buenos resultados postqui-rúrgicos
con estabilización de la AV. El terce-ro
presentaba una importante proliferación
fibrovascular asociada a desprendimiento de
retina traccional donde logramos exclusiva-mente
una regresión parcial del penacho
fibrovascular.
JEREZ OLIVERA E, et al.
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Tabla I. Tabla resumen por diagnósticos
Diagnóstico N Tratamientos previos N.º inyecciones Estabilización AV Mejoría AV
Membrana neovascular 23 17 (73,9%) 1,9 16 (69,6%) 7 (30,4%)
Edema macular quístico 3 3 (100%) 1,3 1 (33,3%) 2 (67,7%)
Reinopatia diabética proliferativa 3 3 (100%) 2 3 (100%) 0
Edema macular difuso 2 2 (100%) 2 0 2 (100%)
DEP 1 1 (100%) 1 0 1 (100%)
Fig. 1a:
Presencia quistes
intrarretinianos.
AV: cd; OCT:
246μ.
Fig. 1b:
Resolución de los
mismos con
depresión foveal
normal. AV: 1/8;
OCT: 172μ.
Por el momento no se ha presentado nin-guna
complicación destacable.
CONCLUSIÓN
El empleo de Bevacizumab intravítreo
parece un arma terapéutica eficaz en el tra-tamiento
de diversas patologías maculares.
En nuestra serie destacan fundamentalmen-te
los pacientes diagnosticados de MNV
que no habían respondido previamente a
otras terapias. Conseguimos resultados
positivos en un 87,5% de los casos con esta-bilización/
mejoría de la AV y disminución
del espesor macular. En lo que refiere a los
edemas maculares, bien sean difusos o
quísticos, destacan igualmente buenos
resultados anatomofuncionales si bien
nuestra experiencia es más corta. Su efecto
antiangiogénico puede tener beneficio
como tratamiento prequirúrgico reduciendo
así el sangrado intraoperatorio o como pre-paración
ante trabeculectomías en glauco-mas
neovasculares.
Destacar también su efecto precoz y los
pocos efectos secundarios que se han descri-to.
Según la bibliografía no se han observado
en estudios clínicos y experimentales efectos
tóxicos de Bevacizumab contra ningún com-ponente
retiniano (14).
En definitiva, un tratamiento con gran
futuro en enfermedades en cuya patogénesis
intervienen la angiogénesis y el incremento
de la permeabilidad vascular mediados por
VEGF.
Bevacizumab (Avastin®) en patología macular. Nuestra experiencia
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Fig. 2: a)
Exudación
intrarretiniana +
DEP. AV: cd; OCT:
290μ.
b) Disminución
exudación y DEP.
AV: cd; OCT:
152μ.
Fig. 3: a)
Importante
exudación
secundaria a MNV.
AV: 1/3; OCT:
390μ.
b) Práctica
resolución de la
exudación. AV:
1/3; OCT: 175μ.
Fig. 4: a) EMQ
secundario a
trombosis venosa.
AV: cd; OCT:
392μ.
b) Disminución de
los quistes
intrarretinianos.
AV: cd; OCT:
257μ.
a b
a b
a b
JEREZ OLIVERA E, et al.
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