Protocolo de despistaje de efectos adversos de antipalúdicos. Screening protocol for antimalarials side effects

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INTRODUCCION
La toxicidad retiniana por cloroquina y su
análogo, hidroxicloroquina, ha sido bien
conocida desde hace muchos años. Las pri-meras
comunicaciones se referían al uso
mantenido durante largo tiempo de cloroqui-na
para la malaria y las últimas se refieren a
la retinopatía en el tratamiento de las enfer-medades
inflamatorias.
ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2007; 18: 10-15 PROTOCOLOS DE LOS ARCHIVOS DE LA SCO
Protocolo de despistaje de efectos
adversos de antipalúdicos
Screening protocol for antimalarials side effects
QUIJADA FUMERO E1, PAREJA RÍOS A1, MANTOLÁN SARMIENTO C1,
CORDOVÉS PÉREZ LM1, LOSADA CASTILLO MJ1, SERRANO GARCÍA MA2
RESUMEN
La toxicidad retiniana por cloroquina e hidroxicloroquina, es conocida hace muchos años, su
mecanismo de acción no está claro, aunque se sabe que afecta al metabolismo retiniano.
La incidencia de toxicidad es muy baja, y cuando ocurre va ligada a factores de riesgo como
dosis, años de tratamiento, edad del paciente, factores sistémicos, etc. Esta baja incidencia
es la que hace que se evalúen la eficacia de los estudios rutinarios de forma regular en con-tra
de realizarlos solo en aquellos pacientes con factores de riesgo, estableciendo los perío-dos
en función de esos factores.
Palabras clave: Cloroquina, hidroxicloroquina, oculotoxicidad, lupus eritematoso sistémico,
artritis reumatoide , factores de riesgo.
ABSTRACT
The retinal toxicity of Chloroquine and hytdroxychloroquine has been known for many years.
The mechanism is not well defined yet, although it is known that it affects the retinal meta-bolism.
The toxicity incidence levels are very low, and when it occurs, it is related to risk factors like
the dose, years of treatment, patient’s age, systemic factors, etc.
This low incidence justifies the need to compare regularly the use of ordinary studies in all
patients taking these drugs, opposed to the idea of performing these studies only on patients
with risk factors, establishing the check-up intervals taking into account these risk factors.
Key words: Chloroquine, hydroxychloroquine, oculotoxicity, systemic lupus erythematosus,
rheumatioid arthtritis, risk factors.
Servicio de Oftalmología. Sección de Retina. Hospital Universitario de Canarias.
1 Médico adjunto.
2 Jefe de Sección.
El mecanismo de la toxicidad de cloroqui-na
e hidroxicloroquina no es bien conocido.
Estas drogas tienen efectos agudos sobre el
metabolismo de las células de la retina, inclu-yendo
los fotorreceptores, pero no está claro
si estos efectos metabólicos a corto plazo son
la causa del lento y crónico daño que caracte-riza
el estado clínico de toxicidad. Ambos
agentes se unen a la melanina en el EPR, esta
unión concentra los fármacos y contribuye a
prolongar sus efectos tóxicos.
Factores que influirían en su toxicidad
podrían incluir la inhibición enzimática e
interferencia con funciones metabólicas de
las células del epitelio pigmentario de la reti-na
y/o fotorreceptores.
Histopatológicamente los hallazgos infor-mados
son la presencia de cuerpos citoplas-máticos
membranosos y cambios degenerati-vos
en segmentos externos de los fotorrecep-tores.
Estos cambios son típicos de drogas
que interfieren con la ruptura de los fosfolípi-dos
con daño probable de los lisosomas. Sin
embargo, los cambios más tempranos ocu-rren
en las células ganglionares.
La asociación entre terapia con cloroquina
y maculopatía pigmentaria es bien conocida
desde 1959. En un estudio prospectivo de 73
pacientes tratados con hidroxicloroquina a lo
largo de 18 meses, Morsman et al. (2), refie-ren
un caso de posible retinopatía tóxica; este
paciente había recibido el doble de la dosis
recomendada por día.
En un estudio retrospectivo de 82 pacien-tes
tomando hidroxicloroquina durante más
de un año (media de 38 meses), Spalton et al
(3), no encontraron casos de retinopatía.
Bernstein (4) analizó todos los casos publi-cados
por la FDA de retinopatía por hidroxi-cloroquina.
Él no encontró evidencia de pérdi-da
permanente de campo en más de 1.500
pacientes que no habían excedido de la dosis
recomendada al día durante más de 10 años.
Mas recientemente, sin embargo, se han comu-nicado
dos casos bien documentados de retino-patía
por hidroxicloroquina en pacientes trata-dos
durante 6,5 y 8 años con dosis que supera-ban
la dosis máxima diaria recomendada.
Revisiones de la literatura publicada de esa
droga sugieren que por cada millón de indivi-duos
que usan la droga, solo veinte desarro-llan
toxicidad largo tiempo después, usando
bajas dosis y todos la usaron más de 5 años.
Todo ello sugiere que la toxicidad es bastan-
Protocolo de despistaje de efectos adversos de antipalúdicos
Fig. 1.
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te rara en los primeros años de uso de bajas
dosis. La incidencia de toxicidad es superior
con altas dosis y largos períodos de uso, aun-que
en número pequeño.
En resumen, aunque la toxicidad por clo-roquina
e hidroxicloroquina es baja, no obs-tante
dadas las graves consecuencias visua-les,
resulta un tema serio que necesita un des-pistaje
que además de eficaz, tenga un equili-brio
racional entre coste y beneficio, además
debe tenerse en cuenta que tras el cese de la
toma del medicamento el deterioro puede
progresar por el fármaco acumulado.
Según los fabricantes todos los pacientes
tratados con antipalúdicos deben ser someti-dos
a un examen oftálmico incluyendo un
campo visual al menos dos veces al año. Esta
indicación resulta claramente excesiva, y es
por lo que se han propuesto múltiples proto-colos
de despistaje.
El Royal College of Ophtalmologists de
Gran Bretaña, en su guía para el seguimiento de
pacientes que reciben hidroxicloroquina, reco-mendó
una exploración oftalmológica de base
al comienzo del tratamiento, incluyendo la
mejor agudeza visual corregida, examen de fon-do
de ojo y campo visual central. Después el
médico responsable debe ser el que haga el
seguimiento. Los pacientes deben ser los encar-gados
de comunicar cualquier alteración visual
que aprecien en la rejilla de Amsler. No consi-deran
necesario ningún examen oftálmico a
menos que el paciente llegue a tener síntomas.
La Academia Americana de Oftalmología
recomienda un examen oftálmico básico
(agudeza visual, estado corneal, fondo de ojo
y rejilla de Amsler) estableciendo un calen-dario
de seguimiento.
Hasta la actualidad, en nuestro Servicio los
pacientes a los cuales se les prescribían anti-palúdicos,
eran explorados por el Servicio de
Oftalmología (exploración completa que
incluía campimetría de 30º centrales y test de
colores), repitiéndose similares controles con
carácter anual. De los hallazgos encontrados,
consideramos excesiva esta política, por lo que
proponemos un nuevo protocolo de despistaje
de oculotoxicidad de los antipalúdicos de sín-tesis.
Basados en todo lo anterior, hemos ela-borado
este protocolo de despistaje de oculo-toxicidad
de los antipalúdicos de síntesis.
Los pacientes deben saber que en general el
riesgo es bajo y que siguiendo unas simples
normas que quedan expuestas en este proto-colo,
la toma de estos fármacos resulta segu-ra.
Si ellos están en la categoría de alto riesgo,
la posibilidad de retinopatía es baja; de cual-quier
modo, el screening es muy importante.
Los pacientes con categoría de bajo riesgo
deben saber que la toxicidad es extremada-mente
improbable en los primeros cinco años,
pero no imposible. Debemos hacer notar que
estos criterios pueden necesitar ajustarse de
acuerdo con los factores clínicos individuales.
Los pacientes con pérdida visual preexis-tente
o escotomas, requieren una documenta-ción
más elaborada y exámenes especiales
para tener una referencia que demuestre cam-bios
anatómicos y funcionales de las enfer-medades
oculares subyacentes.
La intención primaria del protocolo debe
ser detectar y minimizar la oculotoxicidad.
Los pacientes con pérdida visual preexis-tente
o escotomas, requieren una documenta-ción
más elaborada y exámenes especiales
para tener una referencia que demuestre cam-bios
anatómicos y funcionales de las enfer-medades
oculares subyacentes.
FACTORES DE RIESGO
— Dosis/tiempo (fármaco acumulado).
Existe un mínimo riesgo de toxicidad para
individuos usando menos de 6,5 mg/kg/día
de hidroxicloroquina o menos de 3 mg/kg/día
de cloroquina por un tiempo inferior a 5 años.
En cualquier caso que se superen estos limi-tes,
los pacientes deben ser considerados
como de alto riesgo.
— Edad: Son más vulnerables las perso-nas
de mayor edad, al tener mayor riesgo de
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Fig. 2.
compromiso renal y/o hepático. Los pacien-tes
que superen los 60 años, tiene por su posi-ble
compromiso renal y/o hepático mayor
riesgo de padece oculotoxicidad.
— Peso. Es fundamental tener en cuenta
el denominado Índice de Masa Corporal, que
resulta del cociente entre el peso y el valor de
la talla corporal elevada al cuadrado:
IMC= peso / (talla)2
Pacientes con un IMC inferior a 20 (delga-dez
patológica) o superior a 25,5 (obesos),
son de riesgo, dado que en los primeros la
sobredosificación es fácil y en los segundos
porque al acumularse el fármaco a nivel de la
grasa corporal hay que sobredosificar para
lograr efecto terapéutico.
La hidroxicloroquina es prescrita habitual-mente
a dosis de 200-400 mg/día. Una dosis
de 200 mg día es relativamente segura salvo
en individuos muy delgados (<31 kg). Una
dosis de 400 mg en individuos con un peso
inferior a 62 kg está en categoría de alto ries-go
que se incrementa si se elevan las dosis. De
forma similar la cloroquina es típicamente
prescrita a 250 mg/día. Para evitar estos pro-blemas
relacionados con el peso, es preferible
usar un calculo dosis/peso/día, que no una
dosis dosis/día. La prescripción de cada droga
por el peso es preferible, pudiéndose variar la
dosis en los diferentes días de la semana.
La dosis acumulativa de riesgo es de 300 g.
— Patología retiniana asociada. Los
pacientes con maculopatías o epiteliopatías
deben ser considerados de riesgo. De entre
ellas destacamos la degeneración macular
asociada a la edad (DMAE) y las distrofias
retinianas, así como pacientes con lesiones
no filiadas en su retina.
— Neuropatía y hepatopatía. La cloro-quina
e hidroxicloroquina son aclaradas por
riñón e hígado y severos fallos en estos siste-mas
pueden producir un aumento de la reten-ción
de la droga y su toxicidad. Hay muy
pocos casos en la literatura, pero pacientes
con un severo compromiso excretor, deben
ser considerados como pacientes de alto ries-go.
Cada paciente, junto con los médicos que
cuidan su enfermedad sistémica, debe ser
informado de los posibles riesgos añadidos
por usar estas drogas.
PROTOCOLO DE DESPISTAJE
El protocolo que se propone ha sido con-sensuado
en el Hospital Universitario de
Canarias entre el Servicio de Oftalmología y
los Servicios de Reumatología, Dermatología
y Medicina Interna
Todos los pacientes que comienzan a
tomar terapia con hidroxicloroquina o cloro-quina
deben tener un examen básico dentro
del primer año para documentar alguna com-plicación
en las condiciones oculares y el
establecimiento de un registro del aspecto del
fondo de ojo y del campo visual. Se podrá
comenzar el tratamiento sin el estudio ocular
previo, si existe el compromiso por parte del
Servicio de Oftalmología de realizarlo dentro
del primer año de toma de la medicación.
El riesgo de toxicidad durante los primeros
cinco años de uso en estos pacientes es extre-madamente
bajo, de tal manera que en éste
período nosotros sugerimos un único despis-taje
mediante los procedimientos del examen
oftálmico básico (agudeza visual, estado cor-neal,
fondo de ojo en midriasis y rejilla de
Amsler y campo visual macular).
Estos exámenes permiten también estable-cer
el estado de riesgo (bajo o alto), y acon-sejar
sobre el riesgo de daño retiniano. Este
consejo debe ir documentado explícitamente
en la historia clínica.
Exploraciones básicas para todos los
pacientes (de bajo riesgo o que inician
tratamiento)
1. Un examen oftalmológico completo
incluye la mejor agudeza visual corregida y
un estudio extenso de córnea y retina. En
cada uno de los exámenes de cornea y de reti-na
debe hacerse dilatación pupilar, mientras
que otros test son opcionales.
2. Rejilla de Amsler, para detectar anoma-lías
subyacentes. Estos test son importantes
porque pueden revelar un déficit funcional en
un estadio en el que los cambios pigmenta-rios
son todavía poco claros. Los estudios
con rejilla en rojo pueden ser utilizados para
detectar la «premaculopatía». Con ella se
miden los 10 grados centrales de la mácula.
Protocolo de despistaje de efectos adversos de antipalúdicos
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Hay que realizarla con la mejor iluminación
posible y con la corrección para cerca si el
paciente la utiliza. Se la pide al paciente que
la coloque a 30 cm, que fije en el punto cen-tral
y se le pregunta si observa las cuatro
esquinas de la cuadrícula, si hay alguna línea
distorsionada y si observa alguna mancha
dentro de la cuadricula.
3. Campimetría de umbrales maculares.
Nos servirá como referencia futura.
4. Test de colores opcional. Puede ser usa-do
para screening tardío.
5. Fotografía del fondo de ojo (retinogra-fía).
Aunque hay quien la considera opcional,
creemos que es conveniente, sobre todo si
encontramos cambios pigmentarios (espe-cialmente
despigmentación macular), que
pueden ser confundidos con toxicidad pre-coz,
además nos servirá de referencia futura.
6. Angiofluoresceingrafía. En general no es
necesario realizarla rutinariamente, pero deben
ser considerada si hubiese una maculopatía
subyacente que fuese necesario ser distinguida
de toxicidad por antipalúdicos, o si el paciente
tiene inusuales factores de riesgo que puedan
predisponer a la toxicidad rápida y precoz.
7. ERG. Necesariamente debe ser realizado
con técnica multifocal, para poder centrar el
estudio a nivel macular; la técnica de campo
completo nos informará sobre una afectación
más difusa. Debe realizarse en todos los
pacientes que superen los 5 años de medica-ción
o que cumplan los criterios de alto riesgo.
Pacientes de alto riesgo (incluyendo todos
los pacientes con más de cinco años de uso)
Los pacientes deben saber que el riesgo
absoluto de toxicidad es todavía muy bajo.
Es recomendado un examen anual para
cada uno de los pacientes con categoría de
alto riesgo, si este estatus se alcanza por dosis
diaria, tiempo de uso, o estado médico del
paciente (nefropatía , hepatopatía, bajo peso,
obesidad o alteración retiniana).
El riesgo puede no ser pequeño si se utili-zan
altas dosis (> 10 mg/kg), por ejemplo en
las reacciones inmunológicas agudas; estos
pacientes pueden necesitar estudios más pre-coces
y más tempranos.
Pacientes que inician tratamiento con
hidroxicloroquina o cloroquina con posibles
factores de riesgo tales como degeneración
macular asociada a la edad, distrofia retinia-na
o enfermedades hepáticas y/o renales,
deben se aconsejados con respecto a estos
factores, y pacientes que sobrepasen los cin-co
años de uso debe decírsele que necesitan
exámenes de seguimiento mas frecuentes,
debiendo esto recogerse en la historia clínica.
Los exámenes anuales para pacientes de
alto riesgo deben cubrir la exploración básica
de los pacientes de bajo riesgo con otros que
para ellos son opcionales.
Dependiendo del estado de riesgo y del
número de años de uso de la medicación, el
médico puede elegir la periodicidad para el
campo visual y de la rejilla de Amsler o la
obtención de fotografías del fondo de ojo
para compararlos con la exploración clínica
básica. Estos test son especialmente impor-tantes
para pacientes con cambios seniles u
otras enfermedades oculares que pueden con-fundirnos
con el diagnóstico de enfermedad
medicamentosa (como por ejemplo DMAE,
cataratas o glaucoma).
Los pacientes deben ser instruidos en el
uso de la rejilla de Amsler, y deben ser infor-mados
de que acudan rápidamente a la con-sulta
sin esperar a la próxima cita, si notan
algún cambio en el estado visual.
Si se detectase signos de afectación ocular
pasarían a otro escalón que a continuación
expondremos.
Paciente con síntomas visuales sugestivos
de hallazgos en fondo ojo
Si un paciente acude con síntomas visuales
sugestivos de patología, o si en uno de los
exámenes de despistaje aumenta la sospecha
de toxicidad temprana, entonces es necesario
un estudio más cuidadoso. Si los cambios en
la rejilla de Amsler u otros síntomas visuales
son comunicados, el fondo debe ser examina-do
y la rejilla de Amsler debe ser repetida así
como el campo visual para confirmarlo. Si
los hallazgos son dudosos o cuestionables,
los pacientes deben ser advertidos de volver a
control dentro de tres meses para reevalua-
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ción. La electrorretinografía multifocal pue-de
proporcionar datos objetivos de la función
de los fotorreceptores parafoveolares, por lo
que se debe realizar una ERG multifocal cen-tral,
dado que este resulta un test útil en des-pistaje
precoz, incluso antes de que aparez-can
alteraciones campimétricas.
PROTOCOLO DE DESPISTAJE
DE TOXICIDAD POR
ANTIPALUDICOS
La tabla I muestra los criterios de bajo y
alto riesgo.
En la tabla II se reflejan los grupos de edad
que deben tenerse en cuenta para determinar
la frecuencia de los controles cuando el
paciente está en tratamiento y no presenta clí-nica
de maculopatía.
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— Bernstein HN. Ocular safety of Hydroxychloro-quine.
Ann. Ophtalmol. 1987; 104: 139-44.
Tabla I.
Bajo riesgo Alto riesgo
<6,5 mg/ kg hidroxclq. > 6,5 mg/ kg hidroxclq
Dosis <3 mg/ kg cloroquina
> 3 mg/ kg cloroquina
Tiempo de uso < 5 años 5 años
Hábito peso medio Obeso – Delgadez extrema
Enf. Renal/hepática no si
Enf. Retina no si
Edad < 60 años > 60 años
Tabla II.
Edad Frecuencia de examen
20-29 años al menos una vez durante
los 5 primeros años
30-39 años 1º y 5º año
40-65 años cada 2-4 años (1º y 3º año)
65 años o mayor cada 1-2 años (1º,3º y 5º año)