La síntesis orgánica: una extraordinaria herramienta en el desarrollo humano

              Rev. Acad. Canar. Cienc., XVII (Núm. 3), 33-50 (2005) (publicado en agosto de 2006)
LA SÍNTESIS ORGÁNICA: UNA EXTRAORDINARIA
HERRAMIENTA EN EL DESARROLLO HUMANO
Discurso leído por el Académico Electo
Iltmo. Sr. D. VÍCTOR MARTÍN GARCÍA
En el acto de su recepción el día 21 de noviembre de 2005
Discurso de contestación
por el Académico Numerario
Iltmo. Sr. D. JOSÉ BRETÓN FUNES
Señores miembros de la Academia Canaria de Ciencias, colegas, amigos todos.
Antes de comenzar quisiera manifestar mi agradecimiento a los doctores Nácere y Bretón por
propiciar la presente circunstancia. Mi más sincera gratitud a todos los miembros de la Academia
por concederme tan alta distinción. El titulo de la charla elegido responde a mi interés y fascinación
por el poder de la síntesis orgánica y la influencia que ha tenido, tiene y, estoy seguro, tendrá en el
desarrollo humano. ·Esta fascinación, como no podía ser menos, es la que personalmente me ha
impulsado a dirigir mis esfuerzos hacia este campo en· el que he intentado hacer mi contribución o
como se dice en términos coloquiales: aportar mi "granito de arena". Ya se sabe, sin embargo, que
participar en congresos y conferencia con colegas relacionados con nuestra materia, a pesar de las
justas criticas que uno pueda recibir por el trabajo presentado, se circunscribe en discusiones que
utilizan un lenguaje específico y, por tanto, fácil de usar. Aunque voy a tratar en todo momento que
mi charla sea lo más asequible posible a un mayor número de tipos de oyentes, quiero de antemano
pedir disculpas por algún uso del lenguaje demasiado restringido al tema de trabajo del que voy a
hablar.
En 1828 un experimento realizado por Friedrich Wohler intentando preparar diferente cianatos y
entre ellos el de amonio, al calentar cianato de plomo o plata con una solución de hidróxido de
amonio se encontró con unos cristales blancos que resultaron idénticos a la urea (obtenida de la
purina), un bien conocido compuesto orgánico.
Este proceso que puede ser considerado a la vez como el nacimiento de una disciplina (La Química
Orgánica) constituye de hecho el primer ejemplo de Síntesis Orgánica. El proceso asimismo asestó
un golpe importante a la teoría del "vitalismo". Según esta teoría los compuestos orgánicos
solamente se podían fabricar por organismos vivos (animales o plantas) y necesitaba de una fuerza
vital. 42 años más tarde ( 1870) esta sustancia se producía industrialmente a partir de carbamato de
amonio. Nace con la Química Orgánica Sintética una nueva disciplina que se enfrenta a formidables
desafíos al tratar de abordar la preparación en un laboratorio de lo que la naturaleza fabrica con la
ayuda de las enzimas.
La síntesis química se subdivide en orgánica e inorgánica dependiendo del tipo de sustancias que se
intenta fabricar aunque la subdivisión es cada vez menos aparente. Como veremos más adelante la
síntesis orgánica esta cada vez más soportada en compuestos inorgánicos y, también, los nuevos
materiales inorgánicos necesitan de fragmentos moleculares fabricados con metodología orgánica.
El término Síntesis Total surge como la descripción del trabajo sintético orientado a la fabricación
de una molécula compleja (usualmente un producto natural o derivado) a partir de moléculas
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simples. El término trata de distinguirse de la denominada síntesis parcial o semisíntesis en la que
se utiliza un precursor relativamente complejo previamente fabricado o aislado de fuente natural.
En 1876, Graebe y Liebermann sintetizaron e) colorante alizarina a partir del antraceno. Este
colorante (rojo) había sido durante muchos años obtenido de Ja raíz de rubia (cultivada en Francia)
Y. se ~abricó a un coste muchísimo más bajo que e) correspondiente a su
a1slam1ento de fuentes naturales. En menos de cinco años se produjo un derrumbe
de la economía en una amplia región agrícola con un impacto global negativo de
toda la economía francesa. Desde este momento la industria basada en la síntesis
orgánica ha estado produciendo un impacto cada vez mayor en las economías del
O OH OH
~
o
AJ,zanna
,.-;
Graebe y Loebermann
1876
mundo .. A partir de derivados del petróleo miles son )as sustancias que nos rodean Ilustración J
Y que directamente afectan nuestro modo de vida.
La síntesis orgánica orienta de manera central la actividad a la fabricación de aquellas moléculas
co~ocidas qu~ presenten propiedades singulares (usualmente un producto natural) pero su capacidad
mas sobresahente es la de generar entidades químicas nuevas no conocidas hasta el momento.
~e los millones de compuestos disponibles en el pasado siglo por síntesis orgánica muchos están
directamente relacionados con nuestro modo de vivir actual. Por poner unos cuantos ejemplos por
todos conocidos:
Fánnac~s que permiten curar enfermedades o prevenirlas.
Sustancias que permiten controlar la fertilidad.
Insecticidas.
Pesticidas.
Hormonas de plantas y animales.
Polímeros.
Tejidos.
Colorantes.
Cosméticos.
Detergentes.
Productos utilizables en electrónica y fotografia.
Nuevos materiales utilizables en Ja industria del automóvil, aviación y ordenadores.
Previsiblemente el impacto de esta ciencia en biología, fisica, medicina y nuevos materiales merece
una atención muy especial y trazará el rumbo de la disciplina en los años venideros.
¿Qué moléculas justifican el enorme esfuerzo intelectual y material que requiere su síntesis? A
pesar de la larga trayectoria como ciencia y de los impresionantes logros alcanzados, la Síntesis
Orgánica es una ciencia joven, con extraordinario potencial en si misma y como herramienta
fundamental en el desarrollo de otros campos tales como la medicina, biología, fisica y nuevos
materiales.
Como campo de trabajo, Ja síntesis orgánica se puede subdividir en dos grandes áreas dependiendo
de si se trata de sintetizar una determinada molécula o por el contrario desarrollar una nueva
metodología capaz de modificar el conocimiento de acceso a determinadas moléculas.
En el área orientada a las moléculas una de los objetivos centrales son los productos naturales
caracterizados no solo por Ja exteriorización de estructuras singulares sino por presentar actividades
biológicas que permiten su uso práctico. Las moléculas de nuevo diseño con aplicación en estudios
teóricos, productos utilizables en estudios biológicos (pesticidas, herbicidas, modificación de
macromoléculas, etc.) y nuevos materiales del tipo cristales líquidos, semiconductores, soportes _de
almacenamiento, etc. constituyen objetivos de alto valor. Finalmente la búsqueda de sustancias
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utilizables como fármacos para corregir o prevenir disfunciones orgánicas constituye uno de los
pilares que fundamenta la necesidad de control y capacidad de construir nuevas moléculas.
Como ciencia en continua evolución las síntesis orgánica necesita mejorar los procesos existentes
para ser más eficaces y sobretodo para interaccionar lo menos posible con el medio-ambiente. La
investigación metodológica orientada a la mejora de metodología es necesaria para conseguir
reacciones cada vez mas eficientes en términos de rendimientos, utilización de disolventes menos
agresivos, metales no-contaminantes y elaboración estructural fundamentalmente en lo que atañe a
la estereoquímica.
Los millones de compuestos orgamcos conocidos son solo una parte muy pequeña de las
prácticamente ilimitadas combinaciones posibles con solo 6 átomos (H, C, O, N, S, Cl). Junto a las
posibles nuevas entidades químicas donde a priori no existe una característica estructural definida la
naturaleza ofrece un impresionante elenco de sustancias con estructuras diversas y diferente origen.
De manera general la diferenciación entre metabolitos primarios y secundarios (también
denominados productos naturales) merece un comentario particular:
• Metabolitos primarios son aquellos productos presentes en los seres vivos cuya misión está
directamente relacionado con propiedades de crecimiento desarrollo y reproducción. Estas
sustancias no tienen porque ser expresadas continuamente pero si son esenciales para los
seres vivos.
• Los productos generados y considerados no esenciales para la vida se consideran dentro del
grupo de los metabolitos secundarios. El concepto es sin embargo ambiguo dado que existen
moléculas que son esenciales para ciertos seres vivos (animales) pero que no existen en
todos, por lo que estrictamente hablando, se engloban mejor en el grupo de los metabolitos
secundarios. Así por ejemplo las vitaminas, hormonas sexuales, corticoides, prostaglandinas,
etc. son esenciales para el crecimiento y reproducción en los animales pero no son generales
en otros seres vivos. La función o importancia de estos compuestos en el desarrollo de los
organismos vivos es usualmente de naturaleza ecológica y a menudo las sustancias tienen
una función contra depredadores (herbívoros, patógenos, etc.), regulación de competencias
entre especies diferentes y para facilitar los procesos reproductivos (feromonas}.
Clasificaciones como alcaloides, terpenoides, policétidos, alifáticos y aromáticos ó ácidos
orgánicos, fenoles, iridoides, saponinas, petptidos, éteres, resinas y aceites esenciales son las más
frecuentemente encontradas en la literatura científica. En esta clase de sustancias es donde se
produce la mayor diversidad estructural con las mas variopintas situaciones desde varios anillos
aislados, fusionados, heterociclos, complejidad estereoquímica, etc. (Ilustración 2).
37
Ilustración 2. Ejemplos significativos de metabolitos secundarios
HJN~
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HOE aI ~"'ti: "t~i º ~
H.O. ,,.•·. M o,,. ... ... ....,,
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HOOC ~
Aclclo ltOOC c:&,H ÓA.:
Z...8U6zico OH & Mo
Mo... lle laocomono
El. fi? últim? de la síntesis orgánica es el ensamblaje de un compuesto orgamco (la molécula
objetivo, en mglés "the target molecule", una combinación de C, H, O, N, S, P. halógenos Y B) a
P?rti~ de materiales de partida disponibles y una serie de reactivos. Este proceso comienza c~n el
d1sen.o de un pla~ de síntesis en que se postulan una serie de etapas sintéticas utilizando sustanc_i.as Y
reactivos conocidos que van generando de manera previsible otras de mayor complejidad
estructural. Si una transformación o maniobra sintética prevista en el plan sintético no ha sido
demostrada antes en la literatura científica, se requiere un nuevo método sintético o táctica para
resolver ese problema en particular. De esta manera la síntesis orgánica como ciencia se ve
constantemente enriquecida por nuevos invenciones y descubrimiento resultante de estos procesos
innovadores necesarios en un proceso de síntesis total en multietapas.
Las primeras manipulaciones sintéticas de hicieron de manera heurística y al azar. Si nos atenemos
a la primera síntesis de Wohler podría decirse que en este momento comienza de manera organizada
a plantearse como ciencia. Ejemplos notables que constituyen pilares en esta disciplina son la
síntesis señaladas en la presentación. Fue, sin embargo, a partir de la segunda guerra mundial
cuando los éxitos de la síntesis orgánica y la síntesis total de productos naturales se suceden de
manera consecutiva y en rápida expansión. De manera particular los trabajos de Woodward
38
lJ
demostrando la posibilidad de sintetizar moléculas de altísima complejidad estructural empezaron a
merecer un elevado respeto entre las demás ciencias.
La importancia de la síntesis orgánica y sus ciencias periféricas es claramente evidenciada en la
frecuencia con que estas ciencias han sido galardonadas con los Premios Nóbel. La ciencia ha
evolucionado por su orientación hacia las nuevas y complejas moléculas que continuamente la
naturaleza ofrece y la necesidad de fabricar moléculas de la manera más eficiente, más económica y
mas amable con el medio ambiente. El refinamiento en las técnicas espectroscópicas, analíticas,
cromatográficas, refinamiento en el control de temperatura, dispositivos para realizar reacciones en
condiciones técnicas novedosas, etc. han actuado como elementos dinamizantes en el desarrollo de
la síntesis orgánica como ciencia.
La Síntesis Orgánica y los premios Nobel
Año Laureado
1902 Fischer, E.
1905 Baeyer
1910 Wallach
1912 Grignard
Sabatier
1928 Windaus
1930 Fischer, H.
1937 Haworth
Karrer
1939 Ruzicka
194 7 Robinson
1950 Diels y Alder
1955 Vigneaud
1963 Ziegler y Natta
1965 Woodward
1968 Khorana ( med.)
Barton y Hassel
1975 Prelog y Cornforth
1979
1981
1984
1987
1990
1994
1996
2000
2001
2005
Brown y Wittig
Foffmann y Fukui
Merrifield
Cram, Lehn y Pedersen
Carey
Olah
Curl, Kroto y Smalley
Heeger, MacDiarmid y Shirakawa
Knowles, Noyori y Sharpless
Chauvin, Grubbs y Schrock
Trabajo
Síntesis de Purina y azúcares
Colorantes y química industrial
Compuestos alicíclicos
Reactivos de Grignard
Hidrogenación con metales
Estructura de los esteroles y vitaminas
Síntesis de la haemina
Investigación en carbohidratos
•• en vitaminas
Polimetilenos y terpenos de alto Peso Molecular
Investigaciones sobre alcaloides
Síntesis con dienos
Síntesis de compuestos con azufre y polipéptidos
Síntesis de polímeros
Logros en el arte de la síntesis
Código genético y síntesis de proteínas
Conformación y su aplicación in química
Estereoquímica en las moléculas y reacciones
orgánicas
El boro y el fósforo en síntesis orgánica
Desarrollo teórico de reacciones orgánicas
Síntesis orgánica en matrices sólidas
Desarrollo de macromoléculas con interacciones
específicas
Desarrollo y metodología de la síntesis orgánica
Química de carbocationes
Descubrimiento y síntesis de los fullerenos
Desarrollo de polímeros conductores
Hidrogenación y oxidaciones asimétricas en Sínt. Org.
Metátesis en síntesis orgánica
El impacto directo del trabajo de algunos de los laureados en procesos realizados hoy de manera
rutinaria en los laboratorios de síntesis demuestra cuan importante es la investigación y la
interrelaciones entre las diferentes áreas de la química.
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A lo largo de la historia de la química orgánica como ciencia los productos naturales han jugado un
papel fundamental como herramientas para resolver problemas biológicos y de manera casi rutinaria
los químicos orgánicos sintéticos ha fijado en ellos su atención con una doble orientación: proveer
vías de acceso alternativas a los mismos y crear metodología y avance en la ciencia. Al sintetizar un
producto natural se crean además alternativas directas a los mismos que sirven para buscar
relaciones estructura-actividad orientadas a buscar la molécula mas efectiva.
El caso del taxol es muy significativo en muchos aspecto. Julio Cesar menciona en las Guerras de
l~ Galias que Catuvolcus se suicidó tomando un extracto de raíces de 0 Ph 0 ~Aco 0oH
tejo. Otras muchas menciones al carácter tóxico de dicho árbol son Ph)l.N~0.. - ..
conocidas de la cultura popular. Es en 1971 se publica la estructura del ii óH Ho ·, f-1 : o
taxol en base a un análisis cristalográfico por difracción de Rayos X. En raxo1 820 Aco
1992 se aprueba en USA su uso para el tratamiento del Cáncer de ovario.
Sin embargo la dosis estimada para un paciente es de unos 300 mg que implicaría el sacrifico de un
árbol de 100 años de edad. Las posibles soluciones a este problema hubo que buscarla en la síntesis
total o buscar fuentes alternativas.
El descubrimiento de que de las hojas del tejo europeo (Taxus baccata) se podía aislar la 10-
dea~etilbaccatina 111 y que este producto se podía transformar en un Aco
0
oH
denvado similar al taxol, denominado taxotere permitió la aplicación de J J.:)t ~
estas sustancias en la terapia contra el cáncer. En la actualidad es el --1" ~ oH o· ~
fármaco recomendado para el tratamiento de metástasis de cáncer de Ho ez6 A~Ó 0
mama Y pulmón. La síntesis total constituye una alternativa posible para Taaot•ro
no sacrificar ninguna especie viva y demuestra el extraordinario poder que esta ciencia tiene en la
p~si~~e mejora de la calidad de vida del planeta. En 1995 ya habían sido publicadas tres alternativas
smtet1cas a dicha sustancia por los grupos de Holton, Nicolaou y Danishefsky.
La ventaja fundamental de la síntesis es la posibilidad de conseguir de manera ilimitada la cantidad
de sustancia que se desee dependiente únicamente de la inversión económica que se quiera realizar.
P?r supuesto al ser un proceso meramente artificial, con las debidas precauciones no implica
mnguna interacción grave con el medio ambiente en el sentido de la no necesidad de sacrificar
nin~na especie viva. Finalmente, y no menos importante, la síntesis orgánica y de manera
parti~ular la síntesis total genera un cúmulo importante de intermedios estructuralmente
relacmnados con la molécula objetivo que pueden servir en si mismas o para crear modificaciones
estructurales que puedan permitir mejorar las propiedades del cabeza de serie.
En mi caso, la incorporación a un grupo de investigación que
rea l i. zaba química de productos naturales de origen marino Ilustración 3. Metabolitos representativos
de origen marino (Dr. Julio Delgado) en sus dos facetas aislamiento y
determinación estructural y síntesis, marcó de manera clara H H H ~
las tendencias a mi investigación futura. Mis primeros ~ ª' · .. e,
trabajos fueron dedicados al aislamiento de algas marinas y H 0 H .:. ci .:i 0
H ~ ~
animales, y concretamente de algas del género Laurencia. De trans-Dactomelyne trans-Obtusenyne
estas especies se aislaron sustancias nuevas en la literatura ~".".. e•º - ,,
que permitieron aplicar nuevas técnicas de análisis incipientes rt_"º. ·" ~\1
en la época como la RMN-C13
• Una serie de productos que º' ·
empezamos a estud 1. ar y que centró pronto nuestra atención se Cls-plnnatifidlenlno
caracterizaban estructuralmente por poseer éteres cíclicos en su estructura. Además por aquella
época en colaboración con la firma Madaus (Alemania) se demostró que uno de los productos
aislados de Laurencia pinnatifida y caracterizado por poseer un nuevo anillo éter de 8 eslabones
(pinnatifidienino) era un potente depresor del nivel de colesterol en sangre. Su actividad superaba la
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de los fármacos existentes en la época. Desgraciadamente el producto era también altamente
hepato-tóxico lo que impidió su posible utilización farmacológica. Quedó, sin embargo, claro para
mi que una situación como la presentada solo podía solucionarse con una nueva aproximación
basada en la síntesis. La cosa no era baladí porque por la época (comienzos de los 80) no existían ni
métodos de fabricar éteres cíclicos de este tamaño, ni como introducir halógenos de una manera
controlada espacialmente y mucho menos posibilidad de controlar la estereoquímica absoluta.
De manera prácticamente simultánea en el tiempo comienza a realizarse una serie de publicaciones
en las que se describen los componentes tóxicos de las denominadas mareas rojas producidas por un
crecimiento masivo de dinoflagelados marinos. De nuevo, la característica estructural básica es la
presencia de éteres cíclicos, esta vez, de varios tamaños con distribuciones espaciales bien
definidas, y lo mas importante, con clara evidencia de que estas sustancias en cantidad minúsculas
eran capaces de interactuar con los canales iónicos de las membranas celulares y que esta
característica era la responsable de la nueva y poderosa actividad biológica de estos productos.
Ilustración 4. Ejemplos de toxinas aisladas de las mareas rojas
f:lº QH
Queda justificado el porqué nos planteamos en este momento cómo pnontaria en nuestra
investigación el tratar de desarrollar metodología para resolver estos problemas. Una de las
asignaturas pendientes y de vital importancia es además la posibilidad de sintetizar moléculas en sus
formas enantioméricas. Téngase en cuenta que la naturaleza produce un único estereoisómero y que
la mayoría de las respuestas biológicas se deben a una interacción con un receptor proteico
tridimensional.
La estancia posdoctoral en el grupo del Profesor Sharpless me permitió establecer un contacto
directo con la química estéreo-selectiva, la catálisis asimétrica y las primeras síntesis
enantioselectivas de productos naturales. Tuve en este tiempo el honor de participar en el desarrollo
de una de las reacciones que han marcado un punto de inflexión en la historia de la síntesis
orgánica. El método en cuestión conocido en la actualidad como reacción de Katsuki-Sharpless
permite la epoxidación de alcoholes alílicos con un control total sobre la estereoquímica del epoxi
alcohol obtenido. La reacción demuestra además la perfecta simbiosis que se puede conseguir entre
las diversas ramas de la química para conseguir un determinado fin. Manipular estos productos,
realizar homologaciones de las cadenas hidrocarbonadas e introducir otros centros estereogénicos
son pasos esenciales para lograr un producto natural. Para demostrar el poder real de la nueva
metodología se realizó la primera síntesis de las hexosas de manera totalmente artificial (síntesis
total) a pa~ir de un alcohol alílico fácilmente preparable.
41
Ilustración S. Reacción de epoxidación asimétrica de Katsuki-Sharpless
loJ is.si-o de dlalqullo R1 R,
Rz~OH
~R.
aR1: rR,
HO·i---tBtt Rz-'_)::-<>H
Etaie H ~ Rs
(R.R)-C&nraio de dlalqullo Ro. "'• H
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OPr!l~o~· Rz
l.f'rO ..... 1 ..... o ... 1 ....• o
. TI,~ .. :n . R, COzR ºJ) i'.•o
7
l'o .. ...e::O O/ R1 RO Mo+Mo
MO
Una vez que se establece la necesidad de iniciar un periplo en la actividad investigadora con
fijación de los objetivos a conseguir o, dicho de otra manera, los problemas que se intenta resolver,
se plantea la gran cuestión: ¿cómo hacerlo?
En el caso que nos atañe al iniciar nuestra singladura prácticamente todo estaba por hacer dado que
al ser los productos naturales nuevos en la literatura con estructuras también novedosas y singulares
no existía casi ninguna cita en la literatura para resolver los problemas sintéticos. La investigación
realizada por nuestro grupo y otros en el mundo ha intentado aportar nuevos métodos aplicables
para la consecución de los objetivos propuestos, es decir las síntesis de productos naturales y
alternativos basadas en unidades de éter cíclico.
Esencialmente la cuestión es: de las dos maneras de sintetizar un heterociclo oxigenado ¿Qué es
~ás ~onveniente, formar el ciclo por formación de un enlace C-0 o por el contrario preconstruir un
eter lmeal y formar un enlace C-C final? He de indicar que la respuesta a esta pregunta es el motivo
principal de creación de metodología tanto en nuestro laboratorio como en otros.
Ilustración 6. Hipótesis de trabajo
R' 0 R2
R'oR2 ~ X'(jy
X y ~ :tº·{o,R~o~R2
erlv x~l IÍv
Por ejemplo, a veces el mirar a la naturaleza puede servir como una vía orientativa de cómo abordar
el problema en el laboratorio. Es conocido que los sistemas de los que hemos estado hablando y de
manera particular las toxinas de origen marino tienen su origen en un sistema de ciclación en
cascada de poliepóxidos. La relación epóxido-éter cíclico es en principio aparente y comenzamos a
poner en práctica la posibilidad de extrapolar las ideas biogenéticas a la síntesis en el laboratorio.
Esta aproximación biomimética implicaría de hecho centramos por la vía de construcción del anillo
por la formación de un enlace carbono-oxígeno.
42
o
o
Desafortunadamente cuando se intentó extrapolar lo que la naturaleza realiza con lo sistemas
enzimáticos al laboratorio de síntesis, el comportamiento no fue el esperado. De manera inexorable
una ciclación intramolecular de un epoxi-alcohol conduce al éter cíclico de menor tamaño en lugar
de esperado anillo resultante de una ciclación endo.
Ilustración 8. Alternativas de aperturas intramoleculares de epóxidos
/'1-'º--rA
/.. ),_f"t-"'// ,º~º.º ""
·o-~O\ ,r, oA
---- • a-n-d-o-/. ~.• .º
'o •
A veces sin embargo los resultados que a primera vista aparecen como negativos y frustrantes
pueden reconvertirse y permitir no la idea originalmente perseguida pero si solucionar problemas
paralelos de igual o incluso más importantes que los planteados. En investigación el verso
"caminante se hace camino al andar" es una de las aseveraciones más importante con las que
cualquier investigador debe acometer su tarea. En nuestro caso la aplicación del curso no deseado
en este proceso nos permitió abordar la síntesis total de diversos metabolitos de origen marino cuya
característica estructural básica era precisamente la presencia de éteres cíclicos de 5 miembros.
Para sobreseer la tendencia natural a formar los anillos pequeños resultó clara la necesidad de
buscar métodos alternativos donde nos alejábamos de emular a la naturaleza. Desarrollamos un
nuevo proceso en el que limpiamente controlábamos la formación del anillo de 6 miembros
incluyendo la estereoquímica. En este proceso conocido como adición hetero-Michael
intramolecular con la sencilla elección de la esteroquímica del doble enlace se logró un perfecto
control en la reacción de ciclación. Con este método hemos logrado importantes contribuciones a la
síntesis de algunos productos naturales de interés destacando bromo derivados y la mitad de la
yessotoxina, uno de los componentes tóxicos producidos en las mareas rojas.
Ilustración 9. Aplicación de la adición hetero-Michael a la síntesis de toxinas marinas
HH HH HHHH a::c:2Me -_· - crc~ --=-- a:ru:~
H HOH HOH HOMe Mo
Nao,so~ Me
: O H YDU(ll011na Nao,sol_..;.,~~o.H ' .. ~
H 'o:-f.._)---y!o H o:{ \---"\º H
H J'o-:f_ yff'yv >.o H o~0
H -~+o+-._~ H
Mo Mo Ma
43
Cuando se trató de extender este nuevo método nos encontramos que solo en determinados casos se
conseguía cierto éxito y fuimos concientes que estábamos en el límite superior en lo relativo al
tamaño de anillo. Había una vez más que buscar una vez más un proceso alternativo para abordar la
fabricación de los oxaciclos de tamaño mayor.
Ilustración 10. Reacción de Nicholas
OR1
OR, R~·R <!) 0 Nu R~·R Co¡{CO)a R 3 Acid R - • _.R3 1. Nu R~·R
- Rz
3 --(OC)JCo-'Co(C~)J ~- i"'R2 2[o) - Rz
3
Coz(CO)e .
Nu: " ROH, R2NH. RSH, HzNSOzR, McCN. R3P. R~. "H" (R,s¡H, R,511H. NaBH.. BH3),
Los métales una vez más nos ayudaron. A finales de los 80 se publicó por el Profesor Nicholas un
nuevo método en el que ciertos complejos de cobalto preparados a partir de alcoholes propargílicos
podían en presencia de ácidos incorporar nucleófilos externos y fonnar nuevos enlace químicos
entre el carbono y una serie de átomos. Aún cuando el oxígeno no estaba entre los publicados
pensamos que si la reacción se aplicaba a alcoholes podíamos tener en nuestras manos un poderoso
método quizás mucho más general que todos los precedentes. La reacción funcionó de maravilla de
manera intermolecular dando éteres lineales no conseguibles por métodos alternativos. Más
interesante aún fue el hecho de que prácticamente se podía abordar la síntesis de cualquier anillo de
tamaño medio siendo incluso posible controlar la estereoquímica en los sustituyentes presentes.
Ilustración 11. Ciclaciones representativas usando la reacción de Nicholas
~~~:~A
OBn BnO
H Bn ~: ~g~l: ct::HOBn ct:HOBn
3. CAN +
HO (79%) OH~ OH~
~H,,-n ~11-n C5H11-n
4 1
Recuerdo en este punto que en la formación de los éteres cíclicos de los que he hablado. de una
manera u otra, es un epóxido el que ataca sobre un carbono deficitario de carga. Nuestros intentos
iniciales de conseguir una aproximación biomimética fueron en este caso posibles gracias a la
presencia de un metal de transición que emula (en cierta medida) la densidad de carga que crea un
sistema enzimático.
Ilustración 12. Ciclación tipo biomimético usando complejos de cobalto
R, R,~ Coz(CO)e
~ _ ,,,.9 _ COz(CO)a ~y~
-y~op___ ~ OP
OK ~'~o~OP
R,'%~co1o VoH
~ ~OP
R, HO
""';o-~ .O.H~OP u·
Con la exposición de algunos ejemplos de moléculas fabricadas por nuestro grupo de investigación
en los últimos años y con las pinceladas mostradas sobre una faceta particular de nuestra
investigación espero haber demostrado el extraordinario poder de la Síntesis Orgánica para elaborar
moléculas de gran complejidad estructural pertenecientes tanto al mundo de los productos naturales
como a nuevas entidades químicas con propiedades singulares. Esta extraordinaria ciencia ha
contribuido, contribuye y estoy seguro contribuirá a una mejor calidad de vida del ser humano. Creo
firmemente en el poder de la investigación en transfonnar nuestro mundo pero ello necesita un
compromiso tanto de los investigadores como de toda la sociedad que financia y demanda nuestra
actividad.
44
°" ~ ..-... J... ..-... - .-....6'.. _,,,.
'-<>'~ ¡ --=--~~
OH
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TL 2000, 41 25-0:l-2505
JOC 2001 66. , ,.20.1428
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(25 3S.5RJ·S-li IR~ 1·h~<O<y·9·
d~IJ-2·pe:ntytletrahydro-J..turanol
TL 2000 41 , 4127-4130
JOC 2001. 66 1420-1428
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JOC t096. 6. t 151- 1164
OPPI 1996. 30. 291·324
OAc
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Tran"s'· kumauSU"IO
JOC 1997. 62. 1571).1571
JOC 2001, 66 1420-1 428
HO~HO~ CH, CH,
Gtanchsol Fraganol
TA 1996. 6 1151-116'4
JOC 1994, 59. 8081-8091
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IJC 2001. 41, 297-302
OL 2000. 2. 335.337
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Ctut 2003 tS 146-155
~COOH
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JOC 1998. 63 3741-3744
n-C1H11~C1H11"'
mcs.o-7, 11-0metilhepUldecano
JOC 2000, 65, 78~7901
{r & CH, ~ - CH>
A COOH R COOH A COOH
Aodos Paraeónccs
JOC 1996 61. 6450-6453
O~ ~O~ ~OB.t
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H H H H
Frag de Yesso:oxna
TL. 1993, 34. 5467-5470
~o..j0..o~º'1
l..o~0 ""1l'o~
H O H
Nuevo tipo de 10n6foro
Tl 2004. •S. 521S-5219
Fina lmente no puedo dejar pasar esta ocasión para agradecer a todas los componentes del grupo de
investigación tanto presentes como los que anterionnentc han estado vinculados a nuestra
investigación:
Dra. Beatriz Añorbe
Dr. Juan Manuel Betancor
D. Remen Carrillo
D. Femando R. P. Crisóstomo
Dr. David Díaz Díaz
D. J. Nicolás Hemández
D. Rubén Marrero
Dr. Tomás Martín
D. Pedro O. Miranda
Dra. Teresa Núñez
D' Nuria Ortega
Dr. Juan Ignacio Padrón
Dr. José María Palazón
Dr. Miguel Angel Ramírez
Dr. José Lu is Ravelo
Dra. Carmen María Rodríguez
Dr. Marcos Antonio Soler
Igualmente quiero dar las gracias a mis mentores científicos. En la in iciación de mi carrera los
Profesores Antonio González, Julio Delgado y Manuel Norte que me permitieron iniciarme en el
campo de la investigación científica. Al Profesor Barry Sharpless en mi estancia postdoctoral
perm itiéndome iniciarme en el uso de Ja química órgano metál ica, síntesis asimétrica y de productos
naturales.
Finalmente, a nivel personal, el apoyo incond icional de Maitc. mí esposa, que en todo momento me
ha estimulado en mi trabaj o.
Finalmente agradecer Ja fi nanciación recibida tanto de Europa, El Gobierno de España y de
Canarias que nos ha permitido realizar la investigación desde los comienzos del grupo.
A todos ustedes gracias por su amable atención .. ..
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PALABRAS DE CONTESTACIÓN PRONUNCIADAS POR EL ACADÉMICO
DR. D. JOSÉ BRETÓN FUNES, EN EL ACTO DE INGRESO
EN LA ACADEMIA CANARIA DE CIENCIAS
DEL DR. D. VÍCTOR SOTERO MARTÍN GARCÍA
Excmo. Sr. Presidente, limos. Sres. Académicos, Señoras y Señores:
En Junta General Ordinaria, celebrada el pasado día 5 de mayo de 2004, se acordó por una­nimidad
elegir, entre otros, al Profesor D. Víctor Sotero Martín García, Catedrático de
Química Orgánica de la Universidad de La Laguna, como miembro de la Academia Canaria
de Ciencias. De acuerdo con lo estipulado en los vigentes Estatutos, para hacer efectivo tal
nombramiento es necesario la presentación de un discurso de ingreso el cual debe ser con­testado
por un Académico de Número de 'la citada Corporación designado a tal efecto. He
tenido el honor de ser elegido para cumplir tal requisito, lo que me llena de satisfacción,
dada mi buena relación personal y mutuo afecto con el Sr. Martín García. Lo único que temo
es no estar a la altura de tal encargo, habida cuenta del extenso currículo profesional del Dr.
Martín.
Nuestro biografiado nació en la isla de La Palma hace 52 años. En su isla natal cursó
los primeros estudios y también la enseñanza secundaria. A su terminación se trasladó a la
isla de Tenerife, donde se matriculó en la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad
de La Laguna. Allí terminó su Licenciatura en el año 1975 con brillantes notas: Premio
Extraordinario de Licenciatura y, posteriormente, Premio Extraordinario de Doctorado. Su
formación la completó con estancias postdoctorales en la Universidad de Stanford en 1980
(43 semanas) como Research Scholar in Organic Chemistry, financiada por la Fundación
Juan March; en el Instituto de Tecnología de Massachussett (60 semanas) y en la Universidad
de Londres (6 semanas), en la cual trabaja en el diseño de inhibidores enzimáticos.
Su actividad docente la realizó a lo largo de todas las escalas académicas: fue profe­sor
de clases prácticas de Química Orgánica en las Facultades de Biología, Farmacia y
Química; de clases teóricas de Ampliación de Química Orgánica; de cursos del Tercer Ciclo
en el departamento de Química Orgánica, etc., todo ello en el período de tiempo compren­dido
entre los años 1976 y 1997. Ocupó plazas sucesivamente como Ayudante de clases
prácticas, Adjunto contratado, Profesor Titular, Investigador Científico del CSIC, cargo al
que renunció por voluntad propia, y, por último, ingresó en ese olimpo de los dioses meno­res
que, en otros tiempos, estaba constituido por los Catedráticos de Universidad. Durante
todo ese tiempo ha dirigido 12 Tesis Doctorales sobre temas relacionados con la síntesis de
metabolitos secundarios elaborados por seres marinos. Su actividad docente se ha manifes~
tado en numerosas conferencias que, como invitado, ha pronunciado en las universidades de
Las Palmas, de Salta (Argentina), de Kyushu-Fukuoka (Japón), de San Luis (Argentina), de
Burgos,. .. , aparte de un curso en la citada Universidad de San Luis.
En este punto, permítaseme una pequeña digresión sobre la situación de la carrera
que el~gi~ e_l nuevo académico: estudiar Ciencias Químicas. Según el diccionario de la RAE,
e~ta d1sc1plma es a~uella que está relacionada con la estructura, propiedades y transforma­c10nes
de la materia a partir de su composición atómica. Hay también otras definiciones,
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pero no vamos a entrar en ello. Las raíces de esta ciencia se extienden a la mayor parte de
las actividades humanas y hasta la vida misma. Es un saber horizontal con extensiones hacia
la Física Y la Matemática. A pesar de ello se Ja considera potencialmente peligrosa, de la que
hay que desconfiar. A percibirla como tal contribuyó decisivamente el libro de Rache)
Carson "La Primavera Silenciosa", un boom editorial, donde se pone de manifiesto la peli­grosidad
del uso -del mal uso- de los insecticidas utilizados en agricultura para eliminar
ciertas plagas, entre ellos se cita el DDT -dicloro-difeniltricloroetano-- actualmente prohi­bido,
que, al matar prácticamente a toda clase de insectos, elimina también a muchas aves
que se alimentan de ellos y por tanto no se perciben sus trinos, de ahí el título de la obra.
Sin embargo, esta molécula maldita consiguió eliminar enfermedades que causaban miles
de muertes al año en países subdesarrollados: el paludismo y la malaria, entre otras. El DDT
es también cancerígeno. Otra obra, "Our Sto/en Future ", de la que se me ha olvidado el
nombre del autor, es una diatriba contra aquellas sustancias químicas usadas en Medicina
que, como daño colateral, modifica el sistema hormonal de los mamíferos con los efectos
que ello conlleva sobre la reproducción. Además, y en opinión de muchos científicos, la
Química es responsable del calentamiento del planeta, de la disminución de la capa de
ozono, de la deforestación, de la lluvia ácida, de la polución de los mares, etc, etc. Esta des­confianza
se pone de manifiesto a nivel popular por la frase "no quiero, tiene mucha quí­mica".
Aquí se olvida que gracias a la industria química la humanidad goza de un nivel de
vida impensable hasta ahora y también el hecho de que los males anteriores son de natura­leza
antropológica.
Para quitarles el mal sabor de boca que las anteriores reflexiones pudieran causarles,
les citaré dos moléculas importantes: una lactama del ácido-osulfamida benzoico -también
conocida como "sacarina"- y la etil-fenilamina, "la molécula del amor'', que se encuen­tra
en las cajas de bombones con las que obsequiamos a nuestros amigos. No estaría de más
señalar que la enseñanza de la Química apenas aparece en los programas del bachillerato
general, apenas 30 horas lectivas en todo el curso, y que en nuestra Facultad sólo se han
matriculado en el primer curso 38 alumnos, muchos de ellos repetidores. Hay materia para
reflexionar.
. Volviendo a lo que nos ocupa, el profesor Martín García, como persona nacida en una
isla, posee una especial sensibilidad en todo aquello relacionado con el mar. De él dijo el
gran poeta canario Tomás Morales en su Oda al Atlántico:
El mar, el gran amigo de mis sueños, el fuerte
Titán de hombros cerúleos e imponderable encanto.
En esta hora, la hora más noble de mi suerte,
vuelve a henchir mis pulmones y a enardecer mi canto.
Las relaciones existentes entre los seres vivos que se encuentran en un medio líqui­do
no se han estudiado tan intensamente como las terrestres; por ello, la ecología marina está
en su infancia. La capacidad del mar para sustentar vida es conocida desde muy antiguo.
Repartidos en más de 30 phyla se encuentran más del 80% de la vida animal de la Tierra,
alrededor de diez millones de especies, casi todas invertebrados, de los que sólo se ha inves­tigado
una pequeña parte. Además hay censadas unas diez mil especies vegetales.
No todo el mar, en su conjunto, se comporta de la misma manera: en la zona interfá­sica
aire-agua se realizan las tres cuartas partes de las reacciones químicas del planeta. Otra
zona interesante es la zona eufótica, es decir, hasta donde penetra la luz solar; de menor
interés son los fondos marinos donde los procesos vitales son mucho más lentos.
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El mar ha sido investigado desde una perspectiva zoológica, biológica, farmacológi­ca,
clínica y química en orden decreciente. Desde el punto de vista químico y farmacológi­co,
sólo comparativamente, pocas especies han sido examinadas; quizás, la poca investiga­ción
realizada hasta la fecha se deba a la complejidad de las operaciones implicadas: reco­gida
de muestras -que necesita técnicas de submarinismo especializadas-, escasa canti­dad
de productos que se aíslan, determinación de estructuras muy complejas, necesidad de
desarrollar o emprender su síntesis, etc., etc.
Pues bien, a ello se ha dedicado con notable éxito nuestro nuevo académico. La uti­lidad
práctica de su investigación es notable; gran parte de las sustancias aisladas han mos­trado
ser biológicamente activas. Alrededor del 2% de tales productos han expresado pro­piedades
antitumorales, otras son antivirales, antibióticas o utilizadas como inmunosupre­sores.
También los seres marinos pueden utilizarlas como materiales de defensa contra agre­siones.
Se encuentran principalmente en las phyla Caelenterata, Dorífera, Mollusca,
Echinodermata, Artrópodo y Chordata. Destacan por suministrar extractos activos "in vitro"
las cuatro primeras. La gran dificultad para recolectar productos -ya lo hemos manifesta­do
anteriormente-, lo complicado de sus estructuras y sus síntesis, el complicado papel que
desempeñan en el organismo que las engendra, hacen que se reflejen en el poema de Antonio
Machado que dice:
Caminante, son tus huellas
el camino y nada más;
caminante, no hay camino,
se hace camino al andar.
Al andar se hace camino,
y al volver la vista atrás
se ve la senda que nunca
se ha de pasar.
Caminante, no hay camino
sino estelas en la mar.
Haciendo, pues, camino el Dr. Víctor Sotero Martín ha participado como investiga­dor
principal en 14 proyectos de I+D financiados en convocatorias públicas por la CAYCIT,
el Comité Conjunto Hispano-Americano, la Comisión Europea, la DGICYT, el Gobierno de
Canarias y otras entidades. Gran parte de los resultados obtenidos en el desarrollo de los
citados proyectos de investigación se exponen en las 93 publicaciones que llevan su firma,
73 de los cuales están dedicados a la síntesis de grupos que forman parte de aspectos par­ciales
de estructuras que constituyen las sustancias aisladas: éteres cíclicos altamente susti­tuidos,
empleo de sustratos inorgánicos en las reacciones de Nicholson, lactonas, oxepenes,
oxidaciones, etc,etc.
Como consecuencia de tan ingente cantidad de trabajo y de la necesidad de comuni­cación
de los resultados obtenidos que tiene todo científico que se precie, sus intervencio­nes
en congresos son muy numerosas. Como conferenciante invitado intervino en el
Congreso Internacional de Química Marina celebrado en París, en el XXXII Congreso de la
IUPAC de Estocolmo, en la XIV Reunión Bienal del Grupo de Química Orgánica de la Real
Sociedad Española de Química (Palma de Mallorca), en la XV celebrada en Asturias, en el
4º- Congreso Internacional sobre Aminoácidos (Viena), en la 2ª- Conferencia sobre produc­tos
naturales de origen marino (Santiago de Compostela), en el Symposium Hispano­Japonés
de Química Orgánica (Kyoto ), en la 221 reunión nacional de la American Chemical
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Society (San Diego), en el XIII Congreso Nacional de Química Orgánica (Córdoba,
Argentina), en el 4º- Symposium Italo-español de Química Orgánica (Perugia), en las XXV
Jornadas Chilenas en Química Orgánica (Antofagasta), y otras reuniones organizadas en
España. También tiene acreditada una patente en el Reino Unido, extendida a las universi­dades
de La Laguna y Atenas.
De todo lo anteriormente expuesto se deduce que la gran aportación del nuevo acadé­mico
ª la ciencia está relacionada con la síntesis de los metabolitos engendrados por orga­nismos
marinos. Siguiendo a R. E. Ireland una síntesis orgánica, cualquiera que fuera su
magnitud, es siempre una experiencia total; en Química, según R.B. Woodward, es un arte;
para E. J. Corey, una ciencia. En ambos casos, en estas tareas hay siempre un campo ilimi­ta~
o ~ara. la i.maginación, exploración y aventura. La meta es que los químicos hagan ~na
quimica hmp1a, elegante, con un gasto mínimo de energía, imitando la forma en que actuan
los seres vivos. En ese sentido el Dr. Martín García ha colocado su granito de arena en la
realización de su trabajo. '
Al nuevo académico lo conozco desde hace bastante tiempo, por ello puedo dar fe de
q~e es una excelente persona que contribuirá, sin duda, a que esta Academia cumpla efi­ctente~
e?te los fines para los que fue creada, lo que es motivo de satisfacción Y por lo que
nos ~ehcitamos. No podemos olvidar mencionar a su esposa, Dª. María Teresa Cabeza
Hernan?ez, porque -digan lo que se diga- su intensa colaboración fue absolutamente
necesaria para que su marido pudiera realizar toda la actividad que, hasta ahora, ha desa­rrollado.
Querido amigo Víctor, bienvenido a nuestra Institución.
Muchas gracias por la atención que me habéis dispensado.
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Rev. Acad. Canar. Cienc., XVII (Núm. 3), 51-84 (2005) (publicado en agosto de 2006)
LOS REACTORES BIOLÓGICOS
EN LA DEPURACIÓN.DE AGUAS
Discurso leído por el Académico Electo
Iltmo. Sr. D. SEBASTIÁN DELGADO DÍAZ
en el acto de su recepción el día 28 de noviembre de 2005
Discurso de contestación
por el Académico Numerario
Iltmo. Sr. D. JUAN ORTEGA SAAVEDRA