Investigación, ciencia y el barón de Grotthus

              Rev. Acad. Canar. Cienc, XVIII (Num. 3), 169-192 (2006) (publicado en agosto de 2007)
INVESTIGACION, CIENCIA Y EL BARON DE GROTTHUS
Jose Elguero Bertolini'
Institute de Quimica Medica
Consejo Superior de Investigaciones Cientificas
Madrid
I. INVESTIGACION Y CIENCIA
Investigacion > ciencia son dos palabras frecuentemente unidas no solo en la ver-sion
en castellano de una prestigiosa revista, si no en muchos organismos publicos. Sin
embargo son dos conceptos contrapuestos.
Se hace investigacion y se ensena ciencia. Se puede ensenar ciencia sin hacer inves-tigacion
(ensenanza secundaria).
Se suele ensenar ciencia que contiene una parte mu\ pequena de la propia investi-gacion
(ensenanza superior).
Incluso cuando un cientifico da una conferencia sobre sus propios trabajos, en la
mayoria de los casos, habla de ciencia y no de investigacion.
Ciencia esta relacionada con saber, investigacion con hacer. Se puede saber mucha
ciencia habiendo hecho mu>' poca investigacion. La ciencia es un bien comun de la huma-nidad.
La investigacion es el dominio de unos pocos. Todo el mundo debe recibir una for-macion
cientifica, solo algunos tienen que aprender como investigar.
Se puede amar sinceramente la ciencia y no entender nada. o casi nada. de la inves-tigacion.
Un politico, un gestor, un periodista, pueden entusiasmarse por la ciencia y no
entender en que consiste el trabajo de los cientificos.
He sacado de un libro de Bruno Latour (filosofo frances nacido en 1947 mu> cono-cido
por sus estudios sobre la ciencia) una tabla comparati\a. Voy a desarrollar los puntos
3, 4 y 6.
CIENCIA INVESTIGACION
Segura InciertQ, arriesgoda
Objetiva "Sub-objetivo"
Fria Coliente
Sin relacion con la politico, la sociedod Numerosos enlaces con la politico, la sociedad
Sin otrQ historiQ que la rectificocion de los errores HistoriQ ysociologiode los ciencios
Limitada a los hechos, sin opinion sobre los volores Evaluocion tonto de los hechos como de los volores
NaturalezQ y ciencia confundidos NoturalezQ distinto de su mediocion por lo ciencia
8 Tmnsmitida y ensenodo por difusion Tronsmitido por negociocion y tronsformocion
9 Hecho = lo que no es discutido Hecho = lo que se construye
' El presente texto corresponde a la conferencia inaugural del Curso 2006-2007 de la Academia Canaria de
Ciencias, que tuvo lugar en La Laguna el dia 8 de febrero de 2007.
169
Punto 3. Fria frente a Caliente
Parte de la frialdad de la ciencia, al menos en lo que a la quimica se refiere, viene de
la escuela alemana del siglo XIX: segun ellos, en una publicacion cientifica no debe apare-cer
nada del ser humano que hizo el trabajo.
Permitanme citar a Roald Hoffmann, Premio Nobel de Quimica en 1981 a los 45
ailos, y el ejemplo vivo mas conocido de compatibilidad entre las dos culturas [1]. De este
autor he escogido dos citas.
Pienso que la forma de un articulo quimico se "solidified" finalmente en los anos
1850-1840 y que Alemania fiie el lugar del endurecimiento.
El articulo cientifico de principios del siglo XIX evoluciono para contrarrestar la
perniciosa influencia de los Filosofos Naturales (por ejemplo, Goethe). El informe ideal
de una investigacion cientifica debe tratar de los hechos (a menudo etiquetados, expli-cita
o implicitamente, como la verdad). Los hechos deben ser creibles, independiente-mente
de la persona que los presente. De eso se sigue que deben ser presentados sin
emocion (es decir, en tercera persona) y sin juicio a priori de estructura o causalidad
(por ello, en voz pasiva).
^Que podemos hacer? Voy a defender una humanizacion general del proceso de
publicacion. Dejemos relajar los corses, editoriales o auto-impuestos, para reflejar en
palabras, en un trabajo cientifico primario, motivacion personal y cientifica, emocion,
historicidad, incluso algo de lo irracional. iQwQ importa si ocupa un poco mas de sitio?
Podremos mantenemos al corriente de la literatura quimica, separando lo aburrido de lo
realmente innovador, sin excesiva dificultad. Las palabras humanizadoras no nos dis-traeran,
al contrario, nos pueden incitar a leer con mas cuidado el fondo de lo que se
cuenta. Defendere —escribe Hoffmann— valorar y ensefiar el estilo, escrito o hablado,
en la lengua de cada uno asi como en ingles. Creo que la quimica tiene mucho que ganar
si se resucita lo personal, lo emocional, el corazon estilistico de la lucha para descubrir
y crear el mundo molecular.
La segunda cita es:
La Investigacion la hacen los seres humanos y sus herramientas. Lo que quiere
decir que lo hacen seres humanos falibles. Las fuerzas que empujan a adquirir conoci-mientos
son, obviamente, la curiosidad y el altruismo, motivos racionales. Pero la cre-acion
tambien tiene sus raices en lo irracional, en las aguas oscuras y turbias de lo psi-quico,
donde miedos, poder, sexo y los traumas de la infancia nadan con sus movi-mientos
escondidos, misteriosos . . .//. . . Cuidado, esto no es una justificacion para no ser
etico . . .//. . . Pero los cientificos no son mejores que cualquier otro, solo por el hecho de
ser cientificos.
Lo irracional parece haber sido suprimido eficazmente en el mundo cientifico
escrito. Pero naturalmente, los cientificos son humanos, por mucho que pretendan en
sus articulos que no lo son. Sus fuerzas ilogicas intemas empujan para aflorar. ^Donde?
Si no se les permite aparecer a la luz del dia, en la pagina impresa, entonces se arras-traran
o estallaran en la noche, donde las cosas se ocultan y nadie puede ver lo desa-gradable
que es usted. Me refiero, obviamente, al proceso anonimo de evaluacion.
170
Hoffmann se refiere a las publicaciones, pero acaso i,no pudiese aplicarse a la eva-luacion
de proyectos: anonimato, venganza, poder... ?
Punto 4. "Sin relacion con la politica, la sociedad" frente a "Numerosos enlaces
con la politica y la sociedad''
Para ilustrar este aspecto he elegido una serie de antiguas publicaciones francesas y
alemanas.
El primero (Figura 1) es un trabajo sobre asfaltos de un tal Celerier publicado en
"Quimica e Industria".
CHIMIE A
^. CiUrt«. LiTUDE DBS ASPHALTES PAR DISSOLUTION FRACTIONNEE INDUSTRIE
L' etude des asphaltes par dissolution fractionnee
Les renseignements qu'on peut en tirer relativement
a leur composition, a leur structure et a leurs proprietes
Conrtituanh extractiblei par dis- par Artine CElERIER
solution fractionnee • Choix des
Solvants - Leur role - Methodes |^^j connaitMncji »ur U composition chimiqu* d*f asphAlt*! »oM •ncof« •rtrim«m«nt
d'exfraction - Bilans d'extrac+ion riduitet, malgr* I* nombrt txtraordinaire d« chercheurs qui te $ont. da tout fampi. at
partieuliirement cas darniarai anneas. attachif i alucidar catta quaition.
A) SOLVANTS - LEUR ACTION Bian dat mathoda* ont ata propos«.s ou utiliseai. las unas antiiramant chimiquas (hydro-
_^ g*nation. dishydroginatlon catalytiqua, etc.). d'autras antiiramant physiquas (distilla-ipw
pratique, depuis lonKlcin|« on avait ^^^ distillation dans la vide, adsorption, ultra-filtration, solution at precipitation, ate.) : m 6le amonp H se ilebarrasser di-s matieres
|^^ ^^^^ ^^ 1^^ autras souvent raalisies an connaiion etroita avtc des auais micaniquas ^ a-'jplialliiiu.'s rontenurs dans h'S liuilcs. ^^ physiques, empruntas pour la plupart i la pratique industrialla.
On omplovailalorstroisihi'lhoilcs : line ,, „ ,.. . . i » i j- ..i *• x..,^:»..^. r"«^ <•.•<: U
mfthode Hiimique ,ranina,.- xulfurique) ou N"»« «"»'• '"''ode na eu plus d ad.ptes que la d.ssolut.on fractionnee. C est au.s. I.
_. /•-.-. 1 II. II . plus ancienne.
Bien on pn'ripilait Ii-sasplialU-sen ilissolvanl '^
„ . .p .. • . j j-ies
huilos (Dra.'s.hner, Dianiand, Ilolde. Dilaissae, puis reprise, puis delaissaa i nouveau. ella a beneficie de beaucoup de mod.-
Eflettnitz) ou bi.n on dis-solvail los asphaltes fications et da modus operandi, tras varies, et elle a permis. ces dern.ires ann*es, de taire
en re8p«-rlanl l.-s liuiles. (Vest aiiisi que Ton *«"••• "" nouveau progras i nos connaissancas.
a commenrt^ .'i eliidiei- I'aetion di-s solvaul.-^ On examine brievairent les experiences qui ont eta faites et les conclusions qui ont
ior les asphaltes. pu en etre tirees relativement k la composition at i la structure des asphaltas.
Beaueoup d'essjiis fiin-nt lenhV, pa.< mal
fla brevets furvnt pris it aiL-^si ilr nom-llMUBes
conlroversos inKapeis. 1,.^ lra>aii\ de I'redit, Jajubow, SiliwarU el On a ecril beaucoup au.ssi sur Taction de
L'arttone, en piirlieulier. inaltjrre h-s id^cs Schlillrr. un Ixm dissol\ant des fi-aetions fa. ide sulfurique sur les asphaltes. La uas
de I'teole de Umlsbcrg. s'esi inoiilrde, ai»rvs asphalliiim-s a haute visciwile. >«• "nsiderent i omme un agent noculant
Figura
El segundo (Figura 2), tambien frances, de la Escuela Politecnica, esta publicado en
aleman en el Chemische Berichte. Trata de la isatina y sus autores eran muy conocidos, en
particular N. P. Buu-Hoi (1915-1972) quien fue embajador de Vietnam del Sur en los afios
sesenta.
Muchos mas celebres son los autores del tercer trabajo (Figura 3), uno de ellos Pre-mio
Nobel, otro, Ernest Foumeau (1872-1949), tambien es muy conocido y varios espano-les
hicieron su estancia post doctoral con el, por ejemplo, Don Ignacio Ribas.
Ahora un par de trabajos alemanes, uno (Figura 4) del famoso Instituto de Miilheim
(donde hizo su post doctoral Jose Barluenga y en cuyo Consejo Asesor figura Avelino
Gorma) y otro (Figura 5) de Viena (el nombre de Galinovsky esta asociado a un clasico libro
de productos naturales).
71
118 Buu-Hoi, Cagniant: Stiulien im Gehiei
25. Ng. Ph. Buu-Hoi und Paul Cagniant: Studien im Gebiet
der kondensierten aromatischen Kerne, XII. Mitteil.*): IJber die
Einwirkung von I satin auf die Ketone der Sterinreihe.
[Aus d. Orgau.-chem. Laborat. d. ficole Polytechnique. Paris.]
Trotz des vorgeschrittenen Standes der heutigen Entwicklung der Chemie
von Sterinverbindungen ist liber die stickstoffhaltigen Abkommlinge dieser
Reihe noch recht wenig bekannt. Aus manchen Griinden scheint tins ein
eingehendes Studium solcher vStoffe einiges Interesse zii bieten. Zunachst
gehoren die stickstoffhaltigen Aglykone der Glj^koside gewisser Solanum-arten,
das Solanidin und das Solasonin zu dieser Koq^erklasse, und es ist
deshalb nicht uninteressant, Modellmolekiile von diesen aus bekannten
Sterinabkonnnlingen aufzubauen. AuCerdem wird heute in gewissen Arbeits-kreisen^)
angenommen, daB die Biogenese der Tumoren moglicherweise mit
der Uniwandlung des Cholesterins oder ahnlicher Naturstoffe in noch hypo-thetische
krebserregende Verbindungen von der Art des ,,Steranthrens**^)
eng verkniipft sei. Nun haben die Arbeiten von Haddow und seiner Schule*)
cinen hennnenden EinfluC gewisser hochkondensierter stickstoffhaltiger
Verbindungen (von der Art des 1.2,5.6-Dibenz-acridins) auf die Tumoren-entwicklung
bewiesen. Da eigene Versuche'') gezeigt hatten, daB dieser
*) XI. Mitteil., B. 76, 1269 [1943].
1) W. Bergmann. Ztschr. Krebsforsch. 48. 546 [1939].
2) S. a. A. Butenandt, Angcw. Chem. 53, 345 [1940].
3) Proc. Roy. Soc. [London] B 122, 442, 447 [1937]; 127. 277 [1939].
^) Noch iinveroffentlichte Versuche.
Figura 2
^Y que? me diran ustedes. Si los leyesen en su totalidad no sabrian que son de 1944-
45, en plena tragedia de la II Guerra Mundial, que les estaba afectando a todos ellos. Nunca
sabrian que Koch fue interrogado por los americanos (US Technical Industrial Intelligence
Committee, 15 June 1945) mientras que Fourneau habia ido a Espana en 1942, en plena gue-rra,
para obtener la conmutacion de la pena de muerte de Enrique Moles).
Sin embargo es ciencia y, por lo tanto, "sin relacion con la politica, la sociedad".
Punto 6. "Limitada a los hechos, sin opinion sobre los valores" frente a "Evalua-cion
tanto de los hechos como de los valores"
Cuando un cientifico lee un trabajo para censarlo no solo se fija en el contenido, sino
en el nombre de los autores, donde trabajan, en que revistas publican, . . . mucho mas de lo
que queremos admitir.
Una vez publicado se convierte en ciencia y ya no importa donde aparecio. Lamen-tablemente,
hay una tendencia a juzgar los curriculos por la revista donde han sido publica-dos
mas que por su contenido, que, en muchos casos, nadie se toma el esfuerzo de leer. Sin
embargo, si asi hubiesemos procedido ^como hubiesemos juzgado a estos autores?
172
516 Activity ac^tylcholinique particulierement intense
dans une nouvelle serie d'aminoacetals de polyols,
par E. FouRNEAU, D. Bovet, F Bovbt, G. Montezin.
Introduction
Depuis risoiement de la muscarine en. 1868 par Schmiedebehg, on
a atlribue a cet alcalo'ide, bien des annees encore apres celte date,
une formule qui en faisait rammonium quaternaire de raniino-ac6taI-dchyde
: (CH), = N(OH) — CHg. GH = 0, ou plutot son hydrate
Gette forraule 6tait tres s6duisante car la muscarine se irouvait etre
ainsi un terme de passage enlre la choline, qui I'accompagne dans
TAmmanila muscaria, et la betaine, mais elle ne rcposait sur aucune
analyse s6rieuse bien qu'elle fut justifl^e par la presence de trimethyl-amine
et des proprietds reductrices tr^s nettes.
Malgr^ leur scepticisme les chimlstes ont 6ii tenths cependant de re-froduire
syDth^tiquemcnt une base aussi simple. Berlinerdlau, Emile
iscHER, Brabant, Voet, etc., en saponiflant rammonium quaternaire de
raminoacital, ont oblenu un sirop dont Vobt a montr^ qu'il 6tait cousti-tu6
par un melange contenant rammonium quaternaire cherchi, incristalli-sable,
et un polym&rc cristallisd. Si on pcut done consid^rer le polym^re
(un trim^re) comme pur, on ne pcut affirmcr qu'il en soit de meme poor
le monom^re. Cependant comme ce monom^re est soluble dans I'alcool k
r^tat de chlorure, tandls que le chlorure du polym^re est peu soluble ;
comme, d'autre part, le monomere donne assez rapidement une semicarba-zone,
tandis qu'avec le polymferc il faut chauffer un certain temps pour
obtcnir le m£me d6riv6, on pent consid6rer la partie du sirop soluble dans
ralcool, sinon comme tout-&-fait pure, du moins comme contenant une
assez forte proportion dc monomere, c*cst-&-dire dc la muscarine suppos^e.
Or les essais physiologiques ont montr^ que le polymftre, aussi bien que
le monomdrc, compares a la muscarine, dtaient pour ainsi dire InactifB.
II 6tait Evident qu*il n'y avait aucun rapport entrc les deux alcaloidefi, ct
la question dc la muscarine restait done enti^re.
Nous ne rappclons que pour mdmoire cc qu*on a d^signe sous le nom^
de « muscarine artiflcielle » c^ui est effectivcmcnt tr^s active mais qui n*est
que Tester nitreux de la choline. L'ester nitriquc dc la choline, pr^pard par
J. Barbi^re fl] dans notre laboratoirc, a Tdtat cristallise (chlorure (*)) et
tout k fait pur, est lui-m£me fort actif comme du reste les esters simples
de la choline.
En 1931 F. K5oL, H. Duisbbro et H. Erxleben [2] ont rcpris I'itude da
la muscarine naturelle en partant de 1.200 kg. dc champignons. lis ont isold
ainsi un peu plus de trois grammes de muscarine dont quelques centigrani-mes
leur ont suffi pour ^tablir la constitution, determiner le pouvolr ro-tatoirc,
le poids moldculaire et diverscs constantes. En s'appuyant sur des
analyses prdciscs cfTcctu^es sur des sels doubles de muscarine, en parlica-
[1] J. Barbi^re. — Contribution k I'dtudc dc la nitration des aminoal-cools.
Thkse de rUniversiti de Paris (1943).
(•) Le pcrchlorate de nitrocholinc avait €i€ pr^par^ par K. Hofmann fit
K. Hobold (voir E. Kahanb ct Jeanne L6vy, Bull. Soc. Chim. hioL, 1936, Is.
504). Le chlorure n'dtait pas connu h Viiai dc puret^.
[2] F. K6oi., H. DuiSBKnr., H. Erxlkbrn. — Ann., 1931, 489, 156-192.
Figura 3
17:
Koch, Richter. 127
27. Herbert Koch und Herbert Richter: Das Isomerisierungs-gleichgewicht
der Hexane.
[Aus d. Kaiser-Wilhelm-Institut fiir Kohlenforschung, Miillieim/Ruhr.]
Von mehreren Autoren ist tibereinstimniend gezeigt worden, daB zwischen
Cyclohexan und Methylcyclopentan ohne nennenswerte Nebenreaktionen mit
wasserfreiem Aluminiumchlorid als Katalysator ein Gleichgewicht eingestellt
werden kann^)*). Auch die Umlagerung von w-Butan und iso-Butan in-einander
fiihrt, wie zuerst von C. W. Montgomery, J. H. McAteer und
N. W. Franke^) beschrieben wurde, bei Raumtemperatur unter der kataly-tischen
Wirkung von Aluminiumbromid nach mehreren Wochen zu einem
reinen Isomerisierungsgleichgewicht. Eine Reihe weiterer Arbeiten®)*), in
denen die Isomerisierung der hoheren Paraffinkohlenwasserstoffe, vor allem
der Pentane, Hexane und Heptane untersucht wurde, vermochte dagegen
keinen verlaBlichen Einblick in das durch die thermodynamische Stabilitat
bedingte Gleichgewicht der Isomeren zu gewahren.
Der Grurid fiir diesen Mifierfolg ist in dem erheblichen Umfang der
Nebenreaktionen zu suchen, woriiber sich Schuit, Hoog und Verheus*)
folgendermaBen auBern: ,,Wenn wir uns den hoheren Kohlenwasserstoffen
zuwenden, so sehen wir sofort, daB es im Gegensatz zum Butan unmoglich
ist, ein Temperaturgebiet aufzufinden, wo keine oder fast keine Seitenreak-tionen
auftreten; es wird ausnahmslos gefunden, daB neben Isomerisierungs-produkten
auch Disproportionierungsprodukte auftreten."
Entgegen dieser Feststellung ist es, wie wir gefunden haben, moglich,
die Umlagerung der fiinf isomeren Hexane ineinander durchzufiihren, ohne
daB dabei auch nur die geringste Beeintrachtigung durch den Ablauf anderer
Reaktionen eintrate. Unsere Versuchsergebnisse zeigen ganz eindeutig, daB
die Isomerisierung der Paraffine sich unter Aufrechterhaltung des Molektil-verbandes
abspielt, aus einem Hexan mithin in jedem Falle wieder nur ein
Hexan entsteht. Damit kann der von Ipatieff und Grosse^) (s. a. M. Mar-der^))
vorgeschlagene Isomer isierungsmechanismus, wonach das Paraffin
zunachst in je ein niedriger molekulares Paraffin und Olefin zerfallt, durch
deren Wiedervereinigung das Isomere entsteht, als widerlegt gelten. Ein
derartiger Reaktionsverlauf miiBte namlich, wie die Untersuchungen liber die
Alkylierung von Paraffinen mit Olefinen gezeigt haben, stets zu einem Ge-misch
von Isoparaffinen der verschiedensten C-Zahlbereiche fiihren.
1) C. D. Nenitzescii u. J. P. Cantuniari, B. 66, 1097 [19331; A. L. Glase-brook
u. W. G. Lovell, Jouru. Amer. chem. Soc. 61, 1717 [1939].
-) Jouru. Auicr. cheui. Soc. 69, 1768 [1937].
3) C. D. Nenitzescu u. A. Dragau. B. 66, 1892 [1933j; B. L. Moldawsky.
X. V. Kobylskaya u. S. E. Liwschitz, J. Gen. Chem. U. S. S. R. 5. 1791 [1935];
«, 616 [1936], nach C. 1937 I, 2578; A. D. Petrow, A. P. Meschtscherjakow u.
D. N. Andrejew. B. 68. 1 [1935]; V. N. Ipatieff u. A. V. Grosse. Ind engin. Chem.
28. 461 [1936]; A. L. Glasebrook, W. K. Philipps u. W. G. I^ovell, Jouru. Amer.
chem. Soc. 68, 1944 [1936]; G. Calingaert u. H. A. Beatty, Jouru. Amer. chem. Soc.
68. 51 [1936]; J. K. Jurjew u. P. I. Pawlow. J. Geu. Chem. U. S. S. R. 7. 97 [1937],
nach C. 1987 II, 1545; C. W. Montgomery. J. H. McAteer u. N. W. Franke. Balti-more
Meeting, A. C. S. [1939]; B. Moldawsky u. T. Nisowkina, J. Chim gen. (russ.)
10, 1183 [1940], nach C. 1941 II. 324.
*) G, C. A. Schuit, H. Hoog u. J. Verheus. Rec Trav. chim. Pays-Bas 59. 793
[1940]. 5) Motorkraftstoffe 1, S. 269 [1942].
Figura 4
174
138 Galinor.sky , Heichard
.
29. Frledrich Galinovsky und Annemarie Reichard: Eine
Synthase des Pyrrolizidins.
[Aus d. II. Chem. Laborat. d. Universital W'ien]
111 den letzteii Jahren warden zahlreiche Senecio-Alkaloide aufgefunden*),
die Ksternatur l)esitzen und in der Alkamin-Komponente den Pyrrolizidin-ring
enthalten. Kinzelne unter ihnen haben auch pharmakologisches Interesae
gefunden-). Versuche zur Synthese von Methylderivaten des Pyrrolizidins
sind ini Zusaniinenhang mit den Abbauergebnissen bereits unternominen
worden^). Fiir die Muttersubstanz dieser Alkaloide, das Pyrrolizidin (IV),
liegt bisher nur eine Synthese von V. Prelog und S. Heimbach^) vor, die
analog den von Prelog und Mitarbeitern durchgefiihrten Synthesen von
bicyclischeu Aminen aus Dihalogenaminen verlauft, Vom Pyrrol ausgehend
ist das Pyrrolizidin selbst noch nicht dargestellt worden. Ini Zuge syntheti-scher
Wrsuche, die auch die Darstellung des a-Pyrrolizidons (III) bezweckten,
haben- wir einen einfachen Weg zur Darstellung des Pyrrolizidins aufgefunden.
Die Synthese geht aus voni a-Pyrroyl-essigsaureathylester (I), der nach
B. Oddo und A. Moschini^) leicht gewonnen werden kann. Bei der Hydrie-rung
des Esters in Pvisessig mit Platinoxyd als Katalysator wurde nicht nur
der Pyrrolkern hydriert, sondern es trat auch teilweise Reduktion der Keto-gruppe
zur Methylengruppe eiu. Es wurde so der p-[a-Pyrrolidyl]-propionsaure-athylester
(II) bzw. durch Verseifung die Aminosaure selbst erhalten, die
beide beim Ethitzen unter Alkohol- bzw. Wasserabspaltung das a-Pyrro-lizidon
(III) gaben. Dieses reagierte, wie nach seinem Lactanicharakter zu
erwarten war, nur schwach basisch und lieB sich aus verd. Salzsaure mit
NH
HoC CHz
/.CO.CH2.CO2.C2H5 -^ HaC CH.CH,.CHj.COs.C,H;
\ / NH
I. II.
H2CI—ICHI-CH2 H2CIICHI-CH2 H2C N CH5, -^ HaC N CHj
\ / \ / \ / \ /
CH2 CO CHs CHo
III. IV.
1) S. u. a. R. Kouowalowa u. A. Urcchv.lf, 15. 69. 1908 [1936]; R. Adams.
M. Carmackii. E. F. Rogers. Joiirti Amer.chem. vSoc. 64, 571 [1942] (C. 19431. 1779);
s. dort weitere Lit.-Angaben.
=) Z. B. Platyphylliu : C. 1943 I. IJ95; Monocrotuliu u. Rctrouecin : C. 1943 I. 2315.
3) G. R. Clemo ir. T. A. Mcliose, Journ cbtin. Soc. London 1942. 424; dort
weitere Ijt.-Angaben.
*) B. 72. 1101 I193<)i. ') Gazz. chim. Ital. 42 II. 267 [1912J.
Figura 5
175
THE MEDICAL JOURNAL OF AUSTRALIA
Vol. II.—36th Year. SYDNEY, SATURDAY, SEPTEMBER 3, 1949. No. 10.
LITHIUM SALTS IN THE TREATMENT
OF PSYCHOTIC EXCITEMENT.
By John F. J. Cade. M.D..
Senior tfedicai Officer. Victorian Department
oj Mental Hyigiene.
Lithium salts enjoyed their hey-day In the Utter half
of last century when, commenclns with their Intro-duction
by Qarrod. they were vaunted as curatlre tn tout,
and %o douhtlesa in a multitude of other so-called gouty
manifestations. This followed the demonstration that
lithium urate was the most soluble of the urates. It was
shown that If pieces of cartilage with urate deposits were
immersed in solutions of sodium, potassium and lithium
carbonate, the urate was dlssolred first from ttiat piece
immersed in the lithium carbonate solution.
guinea-pigs. It appeared desirable to ascertain whether
uric acid enhanced this toxicity. The great difficulty was
the Insolubility of uric acid in water, so the most soluble
urate was chosen—the lithium salt. When an aqueous
solution of 8% urea, saturated with lithium urate, was
injected, the toxicity was far less than was expected. It
looked as if the lithium ion might hare been exerting
a protectlTe effect To determine this, more ot»servations
were made, lithium carbonate being used instead ot lithium
urate. An 8% aqueous solution of urea kills Ave out of
ten guinea-pigs when .injected intraperltoneally in doses
of 1-26 mlHllltrcs per ounce ot body weight When ^%
lithium cartwnate in an t% urea solution wss Injected
in the same dosage, all ten animals surrlved; and this
argned a strong protective function for the lithium ion
against the conTulsaot mode of death caused by toxic
doses of urea.
Figura 6
206 LA PRESSE MEDICALE. 13 Fevrier 1952 1952 — 80 N" 10
ACTUALIies THeRAPEUTIOUES
UN NOUVEAU STABIUSATEUR Vte^ATIF (LE 4560 RP)
rAR MM.
H. LABORIT, P. HUGUEKARD et R. ALIUAUME (Paris)
Nos pretni^rei recberches (1) ayaiit monlr< qu'il
clait posaibk d'utiliser en sDetlh^ie certains
d^riv^ de U dibccsoparathlaiine pour exalter
I'acUon des sD>esth^iquea g<in<^raiu, il vieni d'&Ire
d^couverl dans b mime Uiit un corpa doui de
propri^t^ Uil<reaaaDles dans ce domaine et qui n
fail I'objftl de aolr« part depuis plusieurs moU
d'ui\e itude ezp^rimenUle el clioique- L'^tude
exp^imenlaie. entraat dam le cadre des travaux
que nous pounuivosa aur I'hibernalioa artiflclelle,
au Labor»lotre central du Service de SanU, ions is
direction de noire maltre, le Mideeio Colonel
Jaulmet, sera pubiiie per atlteurt.
Propri6t6» ptysico-cblmiqueM ^
U I'agil du chlorhydraie de dJmithyUmino-propyl-
N>chlorophdnothiasiDe — de formule brute — C,,Hj,N,SO ; QH — |>oldi moWcuUire : 365.
II nous a d'shord M foumi une solution aqueuie
h 0,6 %. Mais ayant conaUU! tn n^cessit^ d'devcr
la posologie pour aUeindre let doses cfflcaces, i)
ed pr6senli actucUemeol en solution d 1,26 % el
ft 2,6%.
Le pii de la solution aqueuie est de 4.
Son action polentiaitaa trice 4 I'dgard de Dom-breux
a^nls pharmaoodynanaiquea nou» a priaci-paiemeBl
inleress^s, Elle s'exeree a I'^rd des
barbiiuriques, des aneslh^siques volatiU, de* hyp-ooUquea,
des analgisiques, des curariaaoli. CHoi-quemeat,
nous avons n*u»i noli une exaltation
d'actioo de Tamide procaiuique (proneslyl).
Kons lui avons eofin trouv^ exp^imenUlement
el cliniquement un effet excijanl respiniloire. Nous
reviendront plus lard sur son action aiilichoc.
Tels soni, riaum^, lea Aliments avec lesquela
Dous avons entrepris rcjtp^rimenlolion du pmduit.
Fo/es d'iotroducUoD.
La voie intrantusculaire peul filre utiljsvc en pr^-
aneilhisle, mais nous avons acluellement prcsqur
uniquemenl recours k la voie I.V.
EUnt donn^ le pn bss des solutions, le produit
ne peut £lre injects directemenl snni s'exposer A
une sensation douloureuse sur le (rnjel dc la veine
el & des complicitions veincuscs. Noui avons done
pris rhabilude de I'inlroduire k h senngue en
piquant le Iuvmu d'une p<^rfi)sion de s^runi glu
to»i el en faisant barboler lenleinent (hull ft dix
minutes). En p6riode post-op^ratoire, nous le
Figura 7
176
Utilisation en th6rapeutique psychialrique d'une ph6noihia-zine
d'action centraie elective (4560 RP)t par MM. Jean
Dklay, Pierre Demker et J. M. Harl (de Paris).
La connaissance meilleure des modes d'action des Iherapeutiques
«k' choc, qui agissent nolamnient par stimulation en provoquanl de^
« crises *. au sens hippocratiqiic du lerme, et I'integration de ces
connaissances dans les donnees de la pathologic generale (travaux de
Reilly, de Selyci, conduisent a rechercher s'il existe des moyens
inverses, visant a la mise en repos ou a I'interruption des processus
reacliuniu'ls, tjui, dans certains cas, peuvcnt constituer le substratimt
de la nialadie, sinon la maladie tout entiere.
Parmi les therapeutiques psychiatriques deja connues, on peut se
deniander si certaines n'aj^issent pas par inhibition, deconnection ou
exclusion de mecanisnics neuro-endocriniens pathogeaes. La psyclio-chirurgie
interronipt les inter-actions pathologiques entre le cortex
et la base ; les niothodes de refrigeration proposees par Goldman et
.Murra\, et les traitenients de sommeil d'inspiration pavlovienne, ne
se trouvfnt-ils pas conjugues dans les cures dites d'hibernation.
actuellement utilisees surtout en chirurgie dans les cas graves, lors-que
toutes les defenses de I'organisme serablent debordees ?
Les derives de la phenothiazine, qui comprennent des anti-hista-niiniques
et des anti-parkinsonniens, possedent un efTet central,
deniontre notamment par Bovet, Reuse, Heymans, et leurs collabora-teurs
respectifs ; un anti-liistaminique a deja ete utilise en psychia-tric,
avec resullat, par M, Guiraud, dans le Irailement des etats d'agi-tation.
La portion chimicjue responsable des efTets ganglioplegiques
et centrauN a pu etre isolee sous la forme de chlorhydrate de diethyl-amino-
propyl N chloro-phenothiazine (4560 RP), qui nous a paru
Figura 6
^A John Cade que publico su revolucionario trabajo sobre las sales de litio en el
Medical Journal ofAustralia (Figura 6). Al gran Henri Laborit que describio el uso de las
fenotiazinas en La Presse Medicale (Figura 7) (aun existe pero es una re\ ista profesional),
y a Jean Delay y Pierre Deniker que comprendieron toda su importancia pero que publica-ron
sus resultados en los Anales de Medicina y de Psicologia de Paris (Figura 8)?
II. COMO INVESTIGAMOS
^Puede un investigador describir su propia praxis o necesita un observador extemo?
El problema de describir como in\estigamos es a la \ez dificil y trivial. Todos los
cientificos saben en que consiste. Espero que esten de acuerdo conmigo en lo dificil que
resulta explicarlo.
Hasta tal punto que el filosofo de la ciencia Karl Popper separo el contexto de la jus-tificacion
del contexto del descubrimiento.
Karl Popper en un apartado significativamente denominado "Eliminacion del psico-logismo"
de La logica del descubrimiento cientifico, sostiene la distincion entre los dos con-textos
de la siguiente forma: "He dicho mas arriba que el trabajo del cientifico consiste en
proponer teorias y en contrastarlas. [...] La etapa inicial del trabajo del cientifico consisten-te
en concebir o inventar una teoria no exige el analisis logico ni es suscepfible de el [...]
177
La cuestion de como se le ocurre una nueva idea a una persona —^ya sea un tema musical,
un conflicto dramatico o una teoria cientifica— puede ser de gran interes para la psicologia
empirica, pero carece de importancia para el analisis logico del conocimiento cientifico.
Este no se interesa por cuestiones de hecho (el quidfactil de Kant), sino unicamente por
cuestiones de justificacion o validez (el quidJuris? kantiano).
El desinteres de los cientificos por la obra acabada se refleja, indirectamente, en la
poca atencion que muchos de ellos prestan a la historia de la ciencia. Esto contrasta con el
placer que experimentan contando anecdotas de sus anos de tesis. Es mucho mas divertido
contar anecdotas de cuando hacian investigacion que de la ciencia que han hecho. Es diver-tido
pero superficial.
III. EL CAMBIO
La quimica ha cambiado mucho y cambiara mucho mas porque el cambio se acelera.
Cuando yo llegue a Montpellier en 1958, el entonces joven Profesor Ayudante,
Robert Jacquier, me propuso resolver el siguiente problema, hoy trivial. Los compuestos
carbonilicos, cetonas y aldehidos, a menudo liquidos, se caracterizaban en forma de 2,4-
dinitrofenilhidrazonas, compuestos solidos cristalinos. Cuando se preparaba la 2,4-dinitro-fenilhidrazona
de un compuesto carbonilico-insaturado, el producto que se obtenia ^era una
2,4-dinitrofenilhidrazona o una l-(2',4'-dinitrofenil)-2-pirazolina? Dichos compuestos,
Figura 9, son isomeros y, por lo tanto, no diferenciables por su composicion centesimal.
NH2NH2
O2N
F NO;
Figura 9
En 1958 no habia RMN ni espectrometria de masas, habia rayos X, pero no se utili-zaban
para pequenos problemas. Se usaban UV e IR, pero la idea de Robert Jacquier era
demostrarlo quimicamente. Como los productos que se obtenian (se probaron muchos R y
R') por las dos vias eran diferentes, la respuesta a la pregunta era: son 2,4-dinitrofenilhi-drazonas
de compuestos carbonilicos a,|3-insaturados [1].
El siguiente paso, que se decidio al ver que bien se aislaban las dinitrofenilpira-zolinas,
fue estudiar su oxidacion a pirazoles (Figura 10):
178
H
NHNHj
VN02 \ NO2
R
y
NHjNHg R
N Xo' 02N
iH •^-^0^''°^ V
R
V N ^
NO2
R-H-
R ^NO,
N^ 02N
Figura 10
En aquel entonces no era posible diferenciar los dos isomeros obtenidos por arilacion
de un pirazol NH (si R = arilo y R' = alquilo, el UV podia ser utilizado para ello). Sin embar-go,
la oxidacion de la dinitrofenilpirazolina solo conducia a uno de ellos y eso permitia iden-tificar
los dos, cuyas proporciones se determinaban por cristalizacion fraccionada seguida
de pesada. Cuando las proporciones se pudieron establecer por RMN sobre el crudo de reac-cion,
la coincidencia era excelente. Solo cambiaban el tiempo, minutos en vez de dias, \ las
cantidades, mg en vez de g.
Los productos eran muy cristalinos y todo salia muy bien. Por una coincidencia afor-tunada,
Francia y su Presidente de la Republica de entonces, el General Charles de Gaulle
(de 1958 a 1969), se propusieron dar un gran empuje a la investigacion. De repente empezo
a llegar gente al laboratorio y el Profesor Jacquier decidio explorar en \arias direcciones.
En la figura 1 1 aparece esa primera explosion tematica.
Por un lado, en la reaccion de la hidracina con los aldehidos conjugados se formaban
azinas, por ejemplo, con el aldehido cinamico. Muchos anos despues este tipo de azinas
mostraron propiedades mesogenas [3]. Se simplifico la estructura y se estudiaron muchas
azinas de cetonas y aldehidos. Se extendio el estudio a otros azoles, salvo los peligrosos
tetrazoles, a sistemas benzo-condensados (por ejemplo, indazoles), y a otros agentes de ari-lacion
(p-fluoronitrobenceno y fluoruro de picrilo). En pocos afios se dispuso de una colec-cion
de muestras de gran pureza para medidas espectroscopicas.
A partir de ahora, pasare una serie de figuras con la intencion de mostrar como se fue
extendiendo la tela de arana, el puzzle o el mosaico. Todo esta conectado pero hay grandes
huecos.
Lo mas significativo de la Figura 12 es la llegada del primer espectrometro de RMN
a Montpellier en 1961 (un Varian, 56,4 MHz) y su inmediato uso para estudios estructura-les
(isomeria E/Z, por ejemplo, y tautomeria). Fue la mayor revolucion que yo he conocido
en todos mis aiios de trabajo [4]. La llegada de aparatos de mayor campo. la transformada
de Fourier, las tecnicas de estado solido, los gradientes, etc. fueron grandes progresos, pero
estaban en germen desde 1961.
179
H R
11
simpificacion
H^^R
R' H
Azinas
N R'
H
N '
Otros azoles
.>-.
N-N
N ^
H
Peligrosos
NHNH2
H.^.N H
H
X.O. (^"^ <
N02 \ NO2
R
NH2NH2 R
nO-r'
V—
V
1 ,K 02N A^NO.
^i '-0--N02 VN02
R
V
N, J-. 02N
- ^NO.
H ^^-N02 VNO2 VN02
^^N02
02N
FHx /-NO2
OoN
Figura
El uso de los rayos X (Figura 13) como tecnica habitual nos llevo a interesamos por
el estado solido, mientras que la espectrometria de masas, nos condujo a considerar la fase
gas como muy relevante para el entendimiento de la tautomeria. De esos mismos ailos datan
los primeros trabajos sobre aromaticidad ligados al estudio de los azapentalenos [5].
En los anos siguientes (Figura 14) se llevo a cabo una ampliacion de los motivos
estructurales, los que hoy se denominan andamiajes ("scaffolds") pero aun muy cercanos a
los originales. Sobre todo se amplio el abanico de tecnicas de medida (dipolometria), se ini-cio
el estudio de la fotoquimica de los compuestos asi como los trabajos de relaciones extra-termodinamicas
(Hammett, etc.). En 1974 empezamos a utilizar los calculos mecanocuanti-cos
como una herramienta de extraordinario valor.
En la Figura 15 nuevos sistemas heterociclicos van apareciendo, algunos de los cua-les
dieron lugar a muchas publicaciones, por ejemplo, los poliazolilmetanos. Nuevas meto-dologias
fueron exploradas: sonoquimica, catalisis por transferencia de fase, FVP (pirolisis
"flash"),... y los compuestos fueron estudiados con otra mirada: como ligandos en quimica
de coordinacion, como farmacos (debido a mi estancia en el Instituto de Quimica Medica
del CSIC, convenientemente "vestidos" [6]), como cristales liquidos [3], etc.
180
X
RMN: 1961
II
simjxficacKyi
-X
N^
"Y^r
r'^h
Azmas
O H
NH/4H,
H
R
NHNH,
NO,
0,N
H.^.N H
NO,
NO,
R
NO,
H H
N-j N-N
H H
H
0,N
" "
R R " °'^x_^
2=\ < . }~\ <=^ N. i-R. P^Cy-NOa ""Hn^NO,
R,'N>.>~R R2-?N-^R N " ^-y y-i'
R. . R. 0,N
^n.
N
COCH, CONH,
Figura 12
rayOS X: 1970
Aromaticidad: 1972
Tautomeria: 1967
. Espectrometria
V^R de masas
CONH, 1973
Figura 13
181
RayosX:1970 Hammett: 1974
N>R.
H^R
Ri
Fotoqui'mica: 1973
Amino-pirazolinas
^. LSR; 1971
"N RMN: 1973
'^ RMN 1974
RMN
Dipolometria: 1973
Tautomeria: 1967
Aromaticidad: 1972
EM:
1973
Quimica teorica: 1974
Figura 14
RayosX:1970
Qui'mica medica: 1984
Fotoqui'mica: 1973
Sonoquiinica: 1984
Microondas: 1994
Dipolometria: 1973
Tautomeria: 1967
Aromaticidad: 1972
CTP: 1978
Inclusion: 1987
Termoquimica: 1989
Fotoelectron: 1981
Cristales liquidos: 1983 Hammett: 1974
r'h
<>!iimpitaic
H R
VR' Ri-Nn'-R'
R, R,
LSR 197
"N RMN
'=C RMN hJ
SSNMR:CPMAS(1981)
\
Azolidas !<:=)
Fluoroazoles
(1977)
R^R'
R^R' ,
H
^"«S|^
H^,N H
NO2 \ N02
Inh^nh
R*
2
'^R'
V-- N02
1 R* R'
R ^^R -^K^f.
y'-'
NO, NO2
02N
Of
cq
ceo
EM:
1973 ry^
R,^^R'^ R.fR^^ ^-^^ '^"°^
o';P'°^
Or^
^
COCh CON
Qui'mica de coordinacion:
1982
Pir6lisis(FVP):1982
Metodologia de la investigacion:
1977
ONHj Quimica teorica: 1974
Enlaces de hidrogeno: 1987
Acndinasli980)
Fullerenos; 1992
Escorpionatos; 1 990
"?
d"
(1980) Poliazolil-
Adamantanos: 1984 [I
SiRa GaR;
(1980)
Pz
Propelenos 1995
Diazetidinas: 1993 N
Bases tJe Trbger 1 993
Figure 15
182
Rayos X: 1970 Cristales liquidos: 1983 Hammett: 1974
Quimica medica: 1984
Fotoquimica: 1973
Sonoquimica: 1984
Microondas: 1994
Dipolometria: 1973
TautomerJa: 1967
Aromaticidad: 1972
CTP: 1978
Inclusi6n: 1987
Termoquimica: 1989
Fotoelectron: 1981
V^^
^
O^
EM:
1973
ego
R, R<
H R
N^ < H^R
r'h
\
fi^n fR
R^^R
UUftJkl ^\f^ "
f"• °^-
iNHjNH, R
r1 Vr
R^ , ^>R V
T ^
Quimica de coordinacion:
1982
0^N_
Pir6lisis(FVP): 1982
" ' r£ Metodologia de la investigacion:
^{ CONH,
^
'ft^.
1977
Quimica teorica: 1974
Enlaces de hidrogeno: 1987
6
EscorpKX«los: 1990
"•? o •Q m Go- ;;ijc^
SJRa GaRj
(1980)
metanos (1962;
Adamantarws: 1984 Diazebdinas: 1993
Bases aeTrdger 1993
Figura 16
El campo se fue enriqueciendo con nuevas moleculas (Figura 16): esponjas protoni-cas
[7], bases de Troger [8], propelenos [9], azolidas [10], ... asi como nuevas inquietudes:
uso de las microondas, compuestos de inclusion y sobre todo. el estudio del enlace de hidro-geno
a nivel teorico. El enlace de hidrogeno estaba presente en los trabajos de tautomeria,
en los de RMN en disolucion, pero ahora se voh ia un objetivo en si.
La ultima figura (Figura 17 [DOR = dispersion optica rotatoria (ORD)]) de nuestros
trabajos va hasta nuestros dias. Que pequeiio se ha vuelto el corazon central, aunque no esta
en absolute olvidado. jSeguimos estudiando los pirazoles casi cincuenta anos despues! Pero
nuestro interes se ha movido hacia problemas mas generales.
IV. LA ORUGA
Para acabar voy a intentar contarles como llegamos a interesamos por los saltos de
proton representados por una oruga (Figura 18).
Muchos de ustedes habran oido hablar de la controversia entre Henri Bergson
(Premio Nobel de Literatura, 1927) y Albert Einstein (Premio Nobel de Fisica, 1921) a
proposito del tiempo. El tiempo de los filosofos y el tiempo de los fisicos. Se cuenta que una
vez coincidieron en una recepcion. Bergson se acerco a Einstein y le dijo en frances: "Senor
183
SSNMRCPMAS 11981
Oulmlc nxaic: 1M4 Pollmorflsmo: 2002
Fulvenos & tropolonas: 2000
Fot<xluimlc«: 1973
Sonoqufmtca: 19B4
Microondas: 1994
Taulomerta: 1967
or
CQO
\
Transferencia de proton en eslado solido (SSPT)
A20ll<te> I <=i
H
'^7b
^.-
°F^NO,
0-=
NO,
i
^7r Vb
'i^
0^
NO, NO,
^ il
! (1979)
Rkm . •. Calculo de J: 2000
Compueslos marcados '^ (1981)
Bencimidazoles
o<:
" R AzolidM R
J ^tj^ 2CCH3 BoNHj Q,
A.
2001
Escorpronalos; 1 990
Acndinas(19B0)
i^^
Diazelidinas 1993
CO
Porfirinas & phthalocianinas: 1995
Met<Ktologia tie la Investigacion: 1977
Enlaces de hidr6geno:
N-^ 'Q ^';> 'Q o^' a^'
IS (1982)
e6
(1980)
Radicales estables: 2004
Oulralidad: 2002
ADN & proteinas: 2003
DOR: 2005
Enlaces boro-nitrogeno: 2006
Bases deTrdger. 1993 a:
Figura 17
Figura 18
Einstein: tengo curiosidad por su manera de trabajar: <^que hace usted? ^Lleva consigo una
libreta donde anota sus ideas?" Einstein se quedo pensativo y contesto: "Vera, Senor
Bergson, yo solo he tenido una o dos ideas en toda mi vida".
Aese nivel ....
184
Qui'mica teorica
(Ibon Alkorta. Otilia Mo,
Manuel Yaiiez)
Enlaces de hidrogeno
(HB)
Efectos cooperatives: (H20)3
RMN en estado solldo y
cristalografla
(Concepcion Foces, Rosa Claramunt,
Hans-Heinnch Limbach)
Transferencia de proton
en estado solido (SSPT)
Aspectos cineticos
Mecanismo de Grotthus
^
Saltos de proton sin enlaces de hidrogeno
Figura 19
Intra
HO
H--0
'A3 N ^=^
H
H'
N-N
H
6.
H
Inter
N-N
H
•H H
Figura 20
Nuestro ejemplo surgio de la confluencia de las dos lineas representadas en la Figura 19.
El estudio de la tautomeria prototropica conduce natural mente a interesarse por los
enlaces de hidrogeno debido a que los protones se transfieren a lo largo de dichos enlaces,
bien intra o intermolecularmente (Figura 20).
185
^ N •H-X O-'
O*"" O ^' — O "~KJ'
"'
Figura 21
HDinier: 3 H and 1 HB ¥
Trimer (««//):
3H and 3 HB TtimmeT (tidud):
4 H and 4 HB
Tctramcr ( nudd): Tetramer ( uuud):
4 Hand 4 HB 4Hand4 1[B
Telramer (Cj): letramer(Cage): Pentamcr (Ca2e-6): Penlamer(Cvt;lic): Pentanier (Envelope): Pentamer (Cage-7):
3 Hand 5 HB 2H and 6 HB 4 H and 6 HB" 5 H and 5 HB 4 H and 6 HB 3 H and 7 HB
^'MMf^#^.
Hexamer (Prism): Hexamer (Book):
3Hand9HB 5 H and 7 HB
Hexamer (Boat):
4 H and 8 HB
Hexamer (Cage);
4 H and 8 HB
Hexamer (Cvclic):
6 H and 6 HB
Figura 22
El enlace de hidrogeno es el canal por el que pasa tanto la protonacion como la trans-ferencia
de protones (Figura 21).
En colaboracion con el Dr. Ibon Alkorta de nuestro Institute y los Profesores Otilia
Mo y Manuel Yanez de la Universidad Autonoma de Madrid hemos dedicado varios anos al
estudio de los enlaces de hidrogeno. Por ejemplo, hemos examinado los agregados ("clus-ters")
formados por moleculas de agua que presentan problemas de analisis conformacional
similares a los de los anillos saturados, pero supramoleculares en vez de moleculares [11]
(Figura 22).
Otro aspecto relevante son los efectos cooperativos: ^que le pasa al dimero de agua
cuando se le une una tercera molecula? En la Figura 23 vemos al puente de hidrogeno como
una protonacion incipiente [12]:
186
Refuerza
Refuerza
<^ H^
O—
H
H
Debilita ^Debilita
Figura 23
Figura 24
Simultaneamente a estos aspectos termodinamicos teoricos estudiabamos experi-mentalmente
los aspectos cineticos de la transferencia del proton en cristales (Fisura 24)
[13].
El descubrimiento de que los pirazoles al cristalizar formaban estructuras ciclicas
unidas por puentes de hidrogeno y que en dichas estructuras los protones se transferian con
un movimiento oscilante que recordaba al del volante de un reloj, nos llevo a interesamos
por el mecanismo de Grotthus.
187
El Baron (Freiherr) de Grotthus (Figura 25)
propuso en 1806 (jhace mas de 200 anos!) un meca-nismo
que suele ser la referencia mas antigua citada en
los libros de quimica-fisica. Theodor Christian Johann
Dietrich Freiherr de Grotthuss (Leipzig 1785-1822)
file el descubridor de la primera ley de la fotoquimica
en 1817 (ley de Grotthuss-Draper). Pero en 1806
publico la teoria de la electrolisis, la cual se considera
la primera descripcion del llamado mecanismo de
Grotthuss.
C. J. T. de Grotthuss, Sur la decomposition
de I'eau et des corps qu'elle tient en dissolution a
I'aide de I'electricite galvanique. Ann. Chim.
(Paris) 1806, 58, 54-73.
Figura 25
He aqui dos ilustraciones de dicho mecanismo (Figuras 26 y 27).
Figura 26
Figura 27
A mi este mecanismo me recuerda la maquina de Juanelo (Figuras 28 y 29).
El cremonense Giovanni della Torre (hacia 1500-1585), conocido como Juanelo
Turriano, entro como relojero al servicio de Carlos V hacia 1545 recomendado por el
Marques del Vasto. En 1 547 obtuvo una pension anual por un reloj que habia hecho para
el emperador en Milan, y en 1550 disfrutaba del cargo de maestro de su gremio en la
misma ciudad. Cuatro anos mas tarde se traslado a Bruselas junto con Jacopo Nizzolo
da Trezzo y dos anos despues, en 1556, junto al tambien escultor y medallista Pompeo
Leoni, formo parte del sequito del emperador a su regreso a Espana. Fue tambien autor
de instrumentos geometricos de gran belleza. Turriano acompano a Carlos V en su reti-re
a Yuste con el titulo de Maestro del reloj imperial. En la corte de Felipe 11 Turriano
trabajo como relojero mayor, matematico e ingeniero. Fue autor de diversos ingenios en
Madrid y en Toledo, donde adquirio su mayor fama como ingeniero hidraulico al cons-truir,
entre 1565 y 1568, un artificio que subia, a traves de mas de cien metros en
vertical, el agua desde el rio Tajo hasta el Alcazar Real.
Figura 28
Figura 29
89
Creo que la publicacion de Grotthuss de 1806 merece una pequena reflexion. <^C6mo
era el mundo en 1806? Espana y Francia acababan de ser derrotadas en Trafalgar (21 de
octubre de 1805), Napoleon crea la Universidad Imperial y manda construir el Arco de
Triunfo al tiempo que crea el Reino de Holanda > gana la batalla de Jena. Louis-Nicolas
Vauquelin obtiene la asparagina, el primer aminoacido aislado y Adrien-Marie Legendre
publica un trabajo que contiene el metodo de los minimos cuadrados. Nacen Juan-
Crisostomo Arriaga y Benito Juarez. Que lejos <^verdad? Y, sin embargo, el mecanismo de
Grotthuss sigue siendo citado y, como he recordado, es la referencia mas antigua en varios
libros de quimica-fisica.
Grotthus-T} pe and Diffusive Proton Transfer in 7-Hydroxyquinoline (NH,),^
Clusters, Markus Meuwly, .Ajidreas Bach and Samuel Leutvwler, Contribution from the
Departement fiir Chemie und Biochemie, Universitat Bern, Switzerland. J. Am. Chem.
Soc. 2001, 123, 11446-11453.
Excess protons play a key role in processes such as acid-base equilibrium (pH)
or charge transport in biological membranes. The importance of supercritical water
(SCW) is multiple: corrosion, hydrolysis processes, oxidation of organic wastes, cataly-sis,
etc. At ambient conditions, the responsible for proton diffusion at the molecular
level is the Grotthuss mechanism: proton jumps along hydrogen-bond chains. However,
hydrogen bonding in low density SCW is weak and this fact has relevant influence on
the proton transport properties like diffusion or the transfer rate. Molecular dynamics-
EVB simulation of an excess proton in supercritical water, "Proton Conduction in
Diverse Media'" Fitzwilliam College, Cambridge, llth-12th April 2005, Jordi Marti,
Daniel Laria, Elvira Guardia, Department of Physics and Nuclear Engineering,
Technical University of Catalonia, Barcelona, Spain. Universit>^ of Buenos Aires and
Comision Nacional de Energia Atomica, Buenos Aires, Argentina.
Hydroxide and Proton Migration in Aquaporins. Biophys J. 2005, 89, 1744-1759.
Morten O. Jensen, Ursula Rothlisberger and Carme Rovira, MEMPHYS Center for
Biomembrane Physics, Department of Physics, Universit}' of Southern Denmark,
Odense, Denmark; ^ Centre de Recerca en Quimica Teorica, Pare Cientific de
Barcelona, Barcelona, Spain; and Laboratory of Computational Chemistry and
Biochemistr\-, Institute of Chemical Sciences and Engineering, Swiss Federal Institute
of Technolosv. Lausanne, Switzerland
^Que trabajo de 2007 de alguno de nosotros sera citado en 2207?
Tanto nuestro mecanismo como el de Grotthus corresponden al hecho de que la con-duccion
de electrones es un problema de fisica, mientras que la conduccion de protones es
un problema de quimica ya que se trata de un fenomeno molecular.
Partimos de la idea de que un proton puede ser transferido entre un cation piridinio
y una piridina (ver Figura 21) y de que una coleccion de fenoles unidos por un lado (orto-condensados)
(Figuras 30 y 31 izquierda) es como una serie de moleculas de agua ordena-das
para construir "gusanos" de piridinas (Figuras 30 y 31 derecha).
190
.Q.H^.H^.H-^.hT^.H-^.H
H~N -^ -^ --^ -"^
Figura 30. Los casos independientes de los "fenoles" a la izquierda y de las "piridinas" a la derecha.
Figura 31. Los casos independientes de los "fenoles" a la izquierda y de las "piridinas" a la derecha.
En ambos casos, si un proton entra por la izquierda debe salir por la derecha despues
de un cierto numero de saltos. En principio el proceso se detiene cuando el proton '"saltarin"
se encuentra en el medio de la molecula, por razones termodinamicas obvias. Para que un
flujo de protones ocurra debe existir un gradiente de pH.
Ese tipo de conductores protonicos se deberian insertar en una membrana para veri-ficar
si funcionan. Nosotros nos limitamos a calcular la barrera al salto y ver que era debil
(comparable en los dos casos) y, por lo tanto, teoricamente posible [14].
IV. CONCLUSION
He tratado de comunicarles mi vision de la quimica, a la vez apasionada y esceptica.
Algo maravilloso pero dificil de comunicar. Algo que vale la pena hacer, incluso si condu-ce
a una relativa soledad.
Es para mi un gran honor haber presentado estas reflexiones en la leccion de apertu-ra
del curso academico 2007 de la Academia Canaria de Ciencias. Por ello deseo expresar
mi agradecimiento a su Presidente, el Profesor Nacere Hayek Calil y a su Secretario, mi
buen amigo el Profesor Jose Luis Breton Funes.
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