VIH: el desafío continúa

              Rev .Acad. Canar .Cienc . , IX (Nums. 2,3 y 4), 159-172 (1997)
VIH: EL DESARO CONTINUA
Angel M. Gutierrez Navarro
Departamento de Microbiologia y Biologia Celular. Universidad de La Laguna. Avda
del Astrofisico Francisco Sanchez, s/n. 38071. La Laguna. Tenerife.
"£/ pror.ostico mas probable para el fiihiro de la enferniedad
infecciosa es que sera mas bien gris. Se podrd prodiidr la aparicion
totahnente iuesperada de alguna nneim y peligrosa enfermedad
mfccciosa.... pero presiimiblemente sera reprimida sin problemas"
Esto escribian en 1.972 el imnunologo Sir MacFarlaine Burnet, Premie Xobel de
Medicina en 1.960, y el microbiologo David O. \\ Kite. Xo sabian cuan grande era su
error, porque solo nue\e anos despues, en jumo de 1.981, el Centro para el Control de la
Enfermedad de Atlanta '^Georgia, U.S.A.) dio a conocer un informe sobre un extrano
tipo de neumonia que se habia diagnosticado en tres hospitales de Los Angeles a cinco
varones jovenes de raza blanca, sin ninguna otra patologia, y que tem'an en comiin su
condicion de homosexuales. Se trataba de una infeccion por un protozoo, Pneumocystis
Texto de la conferencia del m.irmo titulo pronunciada por el autor en la Academia
Canaria de Ciencias, en Las Palmas de Cran Canari,\ el 24 de jimio de 1.997.
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cannii, muy raro en patologia humana, ya que hasta entonces solo se habia adviertido
como una enfermedad oportunista en pacientes con una merma en sus defensas, casi
siempre debida a un tratamiento prolongado con inniunodepresores o en la fase
terminal de algunos canceres.
Casi al mismo tiempo, se detecto un crecimiento anormal en la declaracion de
casos diagnosticados de sarcoma de Kaposi en California y en Nueva York.. Los nuevos
afectados tambien eran homosexuales, en torno a los treinta afios, y presentaban una
evolucion letal muy rapida del sarcoma; muchos de ellos padecian al mismo tiempo
neumonia por P. carinii. Como consecuencia del seguimiento de estos y otros casos, se
constat© en los meses siguientes de 1.981 y en los primeros de 1.982 la existencia de un
sindrome caracterizado por la aparicion de enfermedades habitualmente consideradas
como oportunistas en pacientes con una baja respuesta inmune. En el verano de 1.982 se
le dio el nombre de Smdrome de hiniimodeficiencia Adquirida, SIDA; se abandonaban asi
algunos de los nombres que la enfermedad habia recibido en el principio como cancer
gay, o GRID {Gay-related Iniimmodeficience) que, ademas de inexactos, tem'an una
finalidad culpabilizadora evidente.
La rapidez con que se extendio el sindrome y una mortalidad proxima al cien por
cien conmocionaron a las autoridades sanitarias americanas que promovieron estudios
epidemiologicos para tratar de arrojar luz sobre una enfermedad tan extrafia. Se
comprobo que entre los primeros afectados eran habituales las practicas homosexuales y
aquellos que con mayor frecuencia canibiaban de pareja sexual eran quienes
proporcionaban el mayor numero de afectados. Sin embargo, durante 1.982 se pudo
comprobar que la poblacion homosexual no era la linica afectada. Los hemofilicos y los
drogadictos por via venosa aparecieron como inesperados pacientes de un proceso que
empezaba a perfilarse como producido por algun agente que se transmitia por via
hematica, presumiblemente durante la actividad sexual o por agujas contaminadas. El
hecho de que los factores VHI y DC administrados a los hemofilicos se obtuvieran tras un
complicado proceso en el que grandes cantidades de sangre se filtran y depuran hizo
suponer que el agente infectante era capaz de atravesar estas barreras y, por tanto, debia
tratarse de un virus. Los primeros candidatos fueron los citomegalovirus, el virus de
Epstein-Barr y el de la hepatitis B, pero pronto hubo de desecharse esta atribucion por
las caracteristicas absolutamente novedosas de la enfermedad.
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Tras no poca polemica en la que influtjyeron intereses cientificos y comerciales,
en 1.986 el Cc.nite Internacional de Taxonomia de Virus (ICTV) recomendo el nombre
de Virus de la Inmunodeficiencia Humana, VIH, para el virus causante del SIDA.
Despues del descubrimiento de esta primera especie viral (VIH-1) se aislo en pacientes
de SIDA en el oeste de Africa en 1.986 una segunda especie de VIH que se denomind
VIH-2. Ambos pertenecen a la subfamilia de los lentivirus, dentro de. la familia
Retroviridae
Desde entonces se ban multiplicado los estudios clinicos y sobre la biologia
molecular de estos virus, adquiriendose un considerable cuerpo de conocimiento que,
hoy dia, forman parte de cualquier tratado de Microbiologia General.
El curso de la enfermedad. La infeccion por VEH en el paciente se divide
tipicamente en tres fases: una primera, aguda;
una segunda, asintomatica; y la tercera, en la que se produce la destruccion del sistema
inmune y la aparicion de las diversas infecciones y enfermedades malignas.
En general, cuando un virus ataca a un organismo no infecta a todas sus celulas,
sino unicamente a uno o varios tipos celulares. Asi, los virus respiratorios infectan
celulas epiteliales del tracto respiratorio. Otros virus, como el de la poliomielitis, infectan
primero celulas del intestino; de esta forma entran en el organismo para infectar despues
las celulas nerviosas, causando paralisis. Esta especificidad de la infeccion de un tipo de
celulas por un virus se conoce como tropismo. El VEH presenta un marcado tropismo
por las celulas del sistema imiiune, aunque a medida que progresa la infeccion puede
infectar otros tipos celulares. No se conoce con exactitud a que tipo de celulas se dirige
en primer lugar, pero lo mas probable es que ataque a celulas del sistema inmune
presentes en las mucosas.
En una primera fase, el virus que entra en el organismo se multiplica de forma
muy activa durante las primeras 3 a 6 semanas de la infeccion. Esta alta actividad
multiplicativa hace que un alto porcentaje de pacientes (entre el 50 y el 70 por ciento)
desarrolle un sindrome parecido a la mononucleosis aguda. Los sintomas mas
frecuentes son fiebre, fotofobia, cefalea, odinofagia, diarrea y adenomegalias. Tambien
pueden producirse erupciones cutaneas que, normalmente, se diagnostican como una
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infeccion viral sin identificar. En algunos casos puede aparecer dermatitis seborreica o
complicaciones en aquellas personas que padecen psoriasis, e incluso ulceraciones en la
boca. Tambien pueden presentarse cuadros neurologicos. Durante este periodo aparece
un alto grado de viremia, lo que permite al virus desplazarse a otros organos del
paciente.
Debido a la aparicion del virus en el organismo, se desarrolla una respuesta
inniune contra el VIH; aparece tanto la respuesta humoral (en forma de anticuerpos
contra proteinas de VIH), como la respuesta celular (celulas del sistema inmune
dirigidas a matar o lisar las celulas infectadas por el VIH). Como consecuencia de esta
respuesta, el virus circulante en la sangre practicamente desaparece. Sin embargo, una
poblacion del virus permanece acantonada en otros organos, donde se sigue replicando
y matando celulas de forma continua. Esta primera respuesta imnune no ha sido
suficiente para acabar con el virus.
Hemos de sefialar tambien que existen diferencias entre las distintas personas en
cuanto a la aparicion de la enfermedad y a los sintomas clinicos. En algunos pacientes, se
da desde el comienzo de la infeccion una linfoadenopatia generalizada progresiva
(inflamacion de los ganglios linfaticos), que puede estar causada por la fuerte respuesta
inmune a la replicacion del VIH durante la primera fase de la enfermedad. Durante esta
etapa de viremia el virus se encuentra en la sangre y, por tanto, se puede detectar el
antigeno p24 de la particula virica. La presencia de antigenos virales determina la
aparicion de anticuerpos: primero los anti-VIH de la clase IgM, seguidos de los anti-Env,
de los anti-nucleocapsida y, finalmente, de los anti-VIH globales de la clase IgG. Esta
fase se denomina fase de seroconversion, ya que el paciente pasa de ser seronegativo a
seropositivo respecto a la presencia de anticuerpos.
Antes de la fase de seroconversion, se observa que el numero de linfocitos T
CD8* aumenta, detectandose un cam bio en el cociente de celulas TCD4^/celulas T CDS"^.
En un individuo sano, el numero de linfocitos TCD4+ siempre es mayor que el de
linfocitos TCD8^. Despues de la infeccion se invierten los terminos y el numero de
liafocitos TCD8 ^supera al de linfocitos TCD4+.
La segunda fase, en la que no se detecta virus en la sangre, pero los pacientes
continuan infectados, se denomina latencia clinica. Esta etapa de la enfermedad es la
mas larga y variable, pudiendo durar en algunos pacientes mas de diez anos.
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Aunque dirante este periodo el paciente infectado por \'IH no presenta signos
aparentes de la enfermedad, algunas celulas estan multiplicando al VEH de forma activa
y produciendo virus de manera continua, que infectan nuevas celulas. El organismo
todavia es capaz de reemplazar estas celulas muertas, por lo que, aparentemente, el
sistema inmune no presenta sintomas evidentes de disfuncion.
El principal reservorio del VIH durante la fase de latencia clinica es el sistema
linfoide, sobre todo los organos linfaticos \' el bazo. En estos organos, el virus se sigue
replicando en los linfocitos T CD4* y esta replicacion continua explica por que incluso
durante la fase de latencia de la enfermedad, el numero de linfocitos T CD4* del
individuo va disminuyendo progresivamente. Esta afirmacion no significa que no exista
virus latente en los linfocitos, sino que en un porcentaje de estas celulas infectadas,
aproximadamente del 0,1 al 10%, se estan produciendo de forma constante nuevos virus
que pueden infectar a nuevas celulas.
La salida de la latencia clinica se caracteriza por la aparicion de enfermedades
malignas y una serie de infecciones causadas por diversos microorganismos. A medida
que el numero de linfocitos T CD4^ sigue disminuyendo, pueden aparecer otros
desordenes constitutivos que se conocen con el nombre de coiupkjo relacionado con el
SIDA (CR5). Estas alteraciones pueden implicar diarrea, perdida de peso, fiebre,
posibles infecciones como candidiasis, herpes, bronquitis, etc. Algunos de los sintomas
de enfermedades cutaneas que hubieran aparecido en la fase aguda se pueden agravar.
En funcion de la fase en que se encuentre el paciente, se distinguen cuatro grupos
mutuamente excluyentes, definidos segun las manifestaciones clinicas que presente el
paciente.
^Es posible eliminar de forma natural la infeccion por VIH?. Se han descrito
casos de pacientes registrados como seropositivos en los que, al cabo de un tiempo, ya
no aparecen anticuerpos frente al \'IH y el virus se hace indetectable, incluso mediante
tecnicas tan sensibles como la PCR. En un estudio realizado con veinte nifios
seropositivos, tres de ellos mostraron una fuerte respuesta de linfocitos Tc; sin embargo,
posteriormente, fueron diagnosticados como seronegativos. Estos hechos sugieren que
es posible eliminar el VIH de forma natural.
Existen varias posibles interpretaciones para estos casos descritos. Una es que los
ninos se hubieran infectado con un numero muy bajo de virus, capaz de inducir una
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respuesta inmune, pero incapaz de asentarse en el organismo. Otra explicacion podria
ser que se hubieran infectado por una cepa poco virulenta del virus, o bien con un virus
defective. De hecho, algunos pacientes que sobreviven durante muchos anos a la
infeccion por VEH poseen virus defectives en algiin gen viral.
Un caso estudiado en detalle corresponde a una paciente infectada en 1.981 en
Estados Unidos por una transfusion sanguinea contaminada con VIH. Tanto el donante
como otros dos r.eceptores de la misma sangre murieron de SIDA. Sin embargo, la
paciente continua siendo asintomatica y, desde hace varios afios, mantiene unos niveles
de linfocitos T CD4^ estables en torno a 400 celulas por mm^. De esta persona, sin
embargo, no se han podido cultivar virus, aunque se han detectado parte de las
secuencias de varios clones de provirus. La conclusion de estos analisis es que la
paciente esta inlectada, en este momento, por una quasiespecie viral con un fenotipo
mas atenuado que el del virus original. Se ha demostrado que en el 64% de los clones
virales de esta persona existen defectos en algunos de los siguientes genes: vif, upr, upu y
el primer exon de tnl. Probablemente, tras la infeccion, la paciente desarrollo una
respuesta inniune energica frente a ia cepa virulenta de VIH dando lugar a un control
imiiunologico eficaz do la replicacion viral. Quizas, debido a esta fuerte respuesta
imiiune, solo sobrevivieron los virus que se replicaban muy despacio, generando una
descendencia con menor patogenicidad.
Las estrategias contra el SIDA. Podemos distinguir tres ejes fundamentales
de actuacion para combatir la pandemia del
SIDA: la prevencion del contagio, el diseno de vacunas y el desarrollo de agentes
antivirales.
El eje principal para detenor la epidemia se basa actualmente en la prevencion
del contagio. En este aspecto se deber tomar en consideracion varios hechos. En primer
lugar, hay que tener presente que, tanto ur exceso de confianza en que el SIDA solo
afecta a unos grupos definiclos, coiao una postura exagerada ante el caracter contagioso
de la enfermedad, resultan actitjdes puco eficaces y nada beneficiosas frente a la
epidemia. En segundo lugar, hay Cjue tener una informacion adecuada para conocer
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cuales son las vias de transmision de la enfermedad y diferenciar las practicas en las que
existe un alto riesgo de contagio de aquellas en las que el riesgo es casi inexistente.
Para que se produzca el contagio es imprescindible una cantidad suficiente de
celulas infectadas o de virus en el fluido corporal de la persona infectada, asi como un
contacto fisico, intimo y directo, con la fuente de infeccion y, ademas, que la persona
expuesta al contagio sea susceptible a la infeccion.
Solo la sangre, el semen y las secreciones vaginales pueden presentar
concentraciones suficientes de celulas infectadas o de virus. El VIH no se transmite por
tener contacto con la saliva, el sudor ni las lagrimas de los pacientes infectados, ni
tampoco se propaga por via aerea o digestiva. Hay que resaltar que la convivencia
habitual con personas infectadas, tanto en el trabajo como en la escuela o la familia, no
comporta ningun riesgo de contagio del VEH. Otra caracteristica que dificulta la
transmision del virus es su baja resistencia a las condidones ambientales y su facil
destruccion por el calor, detergentes, lejia o alcohol. Las circunstancias de riesgo se
reducen, por consiguiente, al intercambio de agujas hipodermicas contaminadas, a las
relaciones sexuales de riesgo, a la transmision perinatal desde la madre infectada y al
contagio por organos trasplantados, transfusiones sanguineas y hemoderivados
contaminados.
En la cofivivencia familiar con los pacientes seropositives, deben guardarse las
costumbres higienicas adecuadas evitando compartir los utensilios de aseo personal. En
la escuela o en el trabajo no existen medidas de prevencion especiales, salvo en caso de
accidente de un individuo seroposi' vo, en que ha de evitarse el contacto directo con la
sangre. El personal sanitario debe extremar las precauciones y adoptar una serie de
medidas para evitar el contagio, siempre que tenga contacto directo o indirect© con la
sangre u otros fluidos de los pacientes. Estas medidas universales son: la vacunacion
frente a la hepatitis B, el seguimiento de las normas de higiene personal, la utilizacion de
elementos de proteccion de barrera, el cuidado con objetos cortantes, asi como la
desinfeccion y esterilizacion de utensilios y superficies.
La personas con habitos que implican un riesgo de adquirir el VIH deben aplicar
siempre las medidas necesarias para evitar el contagio. Los usuarios de drogas por via
intravenosa deben usar jeringas de un solo uso. En caso de compartirlas, es necesario
desinfectarlas adecuadamente con lejia y enjuagar a continuacion con agua.
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En cuanto a las relaciones sexuales con personas infectadas por VIH, el riesgo se
reduce considerablemente si se emplea correctamente el preservativo, ya que ha
demostrado su eficacia para prevenir el contagio en parejas en las que una de las
personas esta infectada. La promiscuidad sexual, asi como las practicas que puedan
causar lesiones, son consideradas de riesgo para contraer el VIH.
Actualmente, el riesgo de contagio por transfusiones sanguineas o por la
inyeccion de hemoderivados contaminados con el virus es muy reducido. En nuestro
pais existen ordenes ministeriales, decretos y resoluciones publicadas en el BOE que
obligan a realizar analisis de deteccion de VIH en todas las donaciones, tanto de sangre
y hemoderivados, como de organos.
Por ultimo, respecto a la transmision perinatal de VIH, lo mas prudente para la
mujer infectada es evitar el embarazo. Sin embargo, si se detecta la seropositividad
durante el periodo de gestacion, pueden aplicarse medidas que disminuyan el riesgo de
contagio al recien nacido. Entre estas se encuentran la administracion de
antirretrovirales a la madre durante algunas semanas del embarazo, el lavado
exhaustivo de las vias genitales durante el parto, asi como del recien nacido y, por
ultimo, evitar la lactancia.
Los metodos de prevencion no solo sirven para evitar el contagio a los demas,
sino tambien para evitar la reinfeccion de uno mismo, dado que la seropositividad no
impide que el virus infecte nuevamente. Al contrario, la reinfeccion esta reconocida
como una de las causas que aceleran el desarroUo de la enfermedad.
En conclusion, es posible frenar el avance de la pandemia de SIDA mediante la
adopcion de mediadas de precaucion frente a las situaciones de riesgo, ya que se trata
de una enfermedad de dificil contagio y de facil prevencion. Prueba de ello es la caida
de casos de SIDA en Espafia que se ha producido en los dos ultimos casos,
especialmente significativa en 1996, cuando vienen a cumplirse unos diez afios del
comienzo de la epidemia en nuestro pais y, por consiguiente, de la adopcion de medidas
de prevencion y de campafias de informacion intensivas.
La segunda estrategia contra el SIDA puede ser la vacunacion. Antes de nada,
debe tenerse en cuenta que la variabilidad del VIH hace que escape a la neutralizacion
por anticuerpos. La produccion efectiva de estos despues de la infeccion por el VEH y
del primer proceso de viremia, provoca que la carga viral disminuya en el organismo.
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induciendose una regresion del virus circulante en la sangre. Aunque el paciente se
haya infectado con un inoculo viral muy variable desde el punto de vista antigenico, el
primer pico de viremia observado corresponde a un virus mas homogeneo. Los
mutantes virales apareceran en fases mas tardias de la infeccion.
Los anticuerpos producidos en esta primera fase estan dirigidos contra distintas
proteinas del VIH y, por lo tanto, son muy variados. Los mas estudiados y con mayor
capacidad de neutralizacion son los que reaccionan con la proteina viral gpl20. ^Como
es posible que , existiendo anticuerpos neutralizantes contra la gp 120 el virus se
replique de forma cada vez mas activa a medida que transcurre la enfermedad?. La
respuesta a esta pregunta posiblemente la encontremos en la enorme variabilidad del
virus, es decir, en su capacidad de producir mutantes constantemente. Debido a la
replicacion continua del virus, se van a generar mutantes que escapan a la neutralizacion
por un anticuerpo determinado que no va a ser capaz de reconocerlos originandose, por
consiguiente, la expansion de este subtipo viral.
La seleccion y multiplicacion de este nuevo virus hara que, al cabo de unas
semanas, puedan aparecer en el organismo anticuerpos neutralizantes contra el. La
expansion de este subtipo generara a su vez nuevas variantes, algunas de las cuales
escapara a este segundo anticuerpo y asi sucesivamente. Por mucho que el sistema
inmune trate de controlar al VEH produciendo anticuerpos neutralizantes, el virus
generara mas deprisa virus mutantes, que tendran la oportunidad de escapar a cada
respuesta.
En tiempos mas tardios de la infeccion, cuando los ganglios estan mas daiiados,
sera cada vez mas dificil producir una respuesta humoral efectiva que responda con
nuevos anticuerpos a las nuevas variantes virales originadas de manera constante. La
variabilidad del VIH conducira, en ultimo termino, a la falta de control del sistema
inmune sobre la replicacion viral.
Por consiguiente, la falta de una vacuna no se debe a "la voluntad de las
multinacionales" como hemos oido recientemente, sino mas bien a la biologia del virus.
A pesar de ello, en estos momentcs se estan ensavando distintos tipos de vacunas: unas
de ellas estan basadas en la exp^esion de la glicoprotelna de superficie gpl60 del VEH en
vectores virales como el virus vacuiiril atenuado. Se trata de una vacuna preparada
mediante la tecnologia del ADN recombinanto, consistente en la inclusion del gen env de
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VIH en el virus vacunal, con lo que se obtiene una particula virica que expresa la
glicoproteina de superficie de VIH. Otras vacunas consisten en la inyeccion en los
pacientes de esta glicoproteina recombinante, o parte de ella, obtenida de levaduras,
celulas de insectos o celulas de mamiferos. Tambien se han llevado a cabo ensayos
utilizando peptidos sinteticos de la gp 120, p24 y pl7. For ultimo, se encuentran las
vacunas que se fundamentan en la produccion de virus VIH inactivados y/o atenuados.
Sin embargo, aun pueden pasar afios hasta que se tengan resultados concluyentes sobre
la eficacia de estas vacunas.
Tambien se estan invirtiendo grandes esfuerzos en la busqueda de nuevos
compuestos con actividad antiviral. En el campo de los agentes antivirales, se ha
centrado la atencion, como es logico, en la inhibicion de procesos especificos del virus,
principalmente su entradi en la celula, la inhibicion de la retrotranscripcion o la
inhibicion de la proteasa viral.
Una forma de impedir la entrada del VIH en la celula hospedadora es la
administracion de inmunoglobulinas dirigidas contra la gpl20, ya que al producirse la
union de la proteina al anticuerpo, el virus no podra fijarse a la celula. Los complejos de
virus unidos a los anticuerpos seran luego eliminados por distintos mecanismos, entre
ellos la fagocitosis por los macrofagos.
Existe un gran numero de compuestos cargados electricamente que poseen un
elevado efecto antiviral en celulas en cultivo frente a varios tipos distintos de virus,
incluido el VEH. Este es el caso de los taninos y de los polisacaridos sulfatados, muy
abundantes en el reino vegetal y que incluso forman parte do nuestra dieta. Su modo de
accion exacto no se conoce, pero podrian interfenr en la interaccion de VIH con su
receptor, la entrada o la descapsidacion de la particula virica. La adicion de estos
inhibidores no muestra toxicidad para celulas en cultivo, pero alguno de los
polisacaridos sulfatados de tipo heparinoide puede inhibir la coagulacion sanguinea.
Otro enfoque que se ha utilizado para inhibir la penetracion del virus es la
administracion del receptor CD4 modificado, cuya union a la glicoproteina gp 120 del
virus lo inactivara. Para ello, se ha sintetizado mediante tecnicas de ingenieria genetica
la glicoproteina CD4 truncada, a la que falta la region transmembrana necesaria para
anclarse a la membrana celular. Esta estrategia funciona bien en celulas en cultivo, pero
su uso terapeutico presenta serias dificultades, ya que se necesitarian altos niveles de
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estas proteinas en sangre \- tejidos durante largos periodos de tiempo. Por ello se ha
intentado utilizar CD4 unido a inmunoglobulinas, puesto que estas aumentan su
estabilidad. Hasta el moniento los resultados clinicos no han sido esperanzadores. Una
variacion mas ingeniosa consiste en el uso de CD4 unido a toxinas para matar
selectivamente a las celulas infectadas. La idea es sintetizar una toxina hibrida, uniendo
la molecula de CD4 al dominio catalitico de una toxina, como, por ejemplo, la exotoxina
A de Pseiidomonas aeruginosa, que inhibe la sintesis de proteinas. El CD4 presente en la
proteina hibrida se unira a la glicoproteina viral gp 120 existente en la superficie de las
celulas infectadas por el VEH, pero inexistente en las celulas no infectadas. La toxina
penetrara en las primera e inhibira la sintesis de proteinas en ellas, sin afectar a las
celulas no infectadas. Esta estrategia funciona bien en celulas en cultivo y se estan
llevando a cabo los primeros ensayos clinicos para evaluar su eficacia en pacientes.
Tambien se puede impedir la multiplicacion y maduracion del virus,
aprovechando la inhibicion de procesos que son exclusivos de el. Entre ellos se
encuentra la inhibicion de la retrostrascriptasa. Para este fin se han propuestos
diferentes sustancias antirretroviricas. El primero que se ensayo en pacientes con SIDA
fue el AZT (Azotimidina) que es un derivado de la desoxitimina en el que el grupos OH
en 3' ha sido sustituido por un grupo azo (N3). Cuando penetra en la celula este
compuesto se fosforila a AZT trifosfato y como tal es reconocido por la RT e incorporado
a la cadena de ADN naciente, pero al faltarle el grupo OH3' provoca la terminacion de la
sintesis de la cadena de ADN. Dado el exito del AZT en la terapia antisida, se
prepararon otros analogos de nuckotidos que actuan como terminadores de la sintesis
de ADN; los mas frecuentes son los didesoxinucleotidos que carecen del grupo OH en
3', muchos de ellos son utiles tanto en terapia combinada como individual. Existen
tambien algunas sustancia que no son analogos de nucleotidos y que pueden inhibir
fuertemente a la retrotranscriptasa
Otro frente en el que se puede atacar al VIH es en la inhibicion de la proteasa,
que, como hemos visto, es imprescindible para la maduracion de los viriones. Existen
distintos compuestos que inhiben a la proteasa a concentraciones que no resultan
excesivamente toxicas para humanos.
Por ultimo, hemos de citar las nuevas estrategias basadas en la Biologia
Molecular y en la Biotecnologia. Destacan la utilizacion de distintos tipos de acidos
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nucleicos y la terapia genica conducente a la obtencion de linfocitos T CD4^ resistentes al
VIH. Entre los primeros, se pueden destacar tres tipos de acidos nucleicos: Los ARN
antisentido, que son secuencias complementarias al ARN o al ADN viral que, al
hibridar con los acidos nucleicos virales los bloquean y anulan su funcionalidad. Se ban
sintetizado para dirigirlos a sitios clave del genoma, tales como la secuencia de
iniciacion de la sintesis de proteinas o los sitios de procesamiento interno (splicing) del
ARN. Estos oligonucleotidos tienen un fuerte poder inbibidor del VIH en celulas en
cultivo, pero su utilizacion clinica esta todavia en fase I de experimentacion, por lo que
habra que esperar algun tiempo para conocer su eficacia clinica.
Algunas moleculas de ARN presentan actividad catalitica, tanto para cortar
intemamente acidos nucleicos, como para ligar dos moleculas de ARN. Estas
actividades se descubrieron en dos tipos de intrones que eran capaces de llevar a cabo el
splicing sin necesidad de proteinas. Las moleculas de ARN con actividad enzimatica se
denominas ribozimas. Se puede, por tanto, sintetizar pequefias moleculas de ARN que
posean secuencias complementarias a las de una ARN mensajero viral y que ademas
incluyan las secuencias que les confieran actividad endonucleasa. Al unirse las
ribozimas a estos ARN mensajeros, seran capaces de cortarlos haciendolos no
funcionales. De esta manera, se ha demostrado que las celulas que expresan el gen de
una ribozima dirigida contra el material genetico viral son resistentes a la infeccion por
VIH.
Tambien se ban utilizado analogos a ARN que sirven para secuestrar
determinadas proteinas virales, de manera que estas se unan a los ARN senuelo, en vez
de unirse al ARN viral. Se ban empleado, aunque con exito mas bien escaso, sefiuelos de
secuencias reguladoras, tales como TAR (Tat activating RNA) y RRE (Rev responsive
element) que secuestrarian, respectivamente, a las proteinas reguladoras Tat o Rev.
En cuanto a la terapia genica, se ban obtenido linfocitos T 004"^ que son inmune
a la infeccion por VIH, por ejemplo, introduciendo en ellos el gen del interferon alfa.
De todos los procedimiento terapeuticos disefiados, no hay ninguno
absolutamente eficaz, por lo que, quizas la terapia del futuro sea la terapia combinada,
bien convergente, es decir dirigida contra una sola diana, o bien actuando en varios
puntos simultaneamente.
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El origen del SIDA. Para terminar, permitannie unas palabras sobre el
origen de la epidemia que nos ocupa. Uno de los
temas mas debatidos en la pandemia del SIDA esta relacionado con la determinacion de
su origen. Si bien se tomo conciencia de la aparicion de la enfermedad en 1.981, esta
claro que el VIH ya estaba circulando en la poblacion humana desde mucho tiempo
atras.
Retrospectivamente, se han descrito algunas muertes de SIDA ocurridas antes de
1.981. La infeccion por VIH mas antigua parece ser la de un hombre de nacionalidad
americana que fallecio en 1.952. Evidentemente, el virus tenia que estar afectando a la
poblacion humana desde mucho tiempo antes, pero esta infeccion se encontraria
restringida a una areas geograficas pequenas, como en ciertas zonas de Africa
Ecuatorial. Quiza se pudo establecer un equilibrio entre la poblacion de esta zona y el
virus.
Siguiendo con la especulaciones, es posible que el aumento del trafico de viajeros
en los ultimos veinte anos pudiera haber puesto en contacto al VIH con personas de
caracteristicas serologicas mu\- distintas de la poblacion autoctona, que las hicieron mas
vulnerables a la infeccion por el virus. Se ha sugerido que los viajes de turistas y,
especialmente de homosexuales norteamericanos al Zaire en los aiios setenta podria
haber dado lugar al contagio. Este virus podria, posteriormente, haberse asentado y
transmitido con facilidad en la poblacion homosexual de Estados Unidos. El numeroso
trafico de viajeros entre paises habria ser\'ido para difundir el virus, infectando a otros
estratos de la poblacion, dando lugar a la pandemia con las dimensiones que hoy
conocemos.
Hoy dia sabemos que la variabilidad del VEH es muy alta. Basta una persona
infectada para que origine millones de variantes del virus. Se podria pensar que la
infeccion por el VIH de un nuevo grupo de poblacion humana diera lugar a variantes
mas virulentas. En favor de esta posibilidad existen numerosos casos documentados en
la historia de la infeccion de nuevas poblaciones humanas por agentes infecciosos que
no resultaban tan virulentos en la poblacion en que estaban asentados. Uno de los casos
mas conocidos es el de la poblacion indigena de America cuando se puso en cont^icto
171
con los patogenos llevados por los conquistadores espanoles. Se calcula que en algunas
regiones la mortalidad por el virus de la gripe o por el de la viruela llego a disminuir la
poblacion a un 20 por ciento del numero inicial en un periodo de tiempo muy corto.
Algo parecido podria haber ocurrido al infectar el VEH a grupos que nunca habian
estado en contacto con ellos.
Tambien es interesante terminar mencionando que algunos investigadores
piensan que el VIH no es el unico responsable de la pandemia de SIDA, sino que existen
otros cofactores infecciosos que contribuyen en gran medida a la alta mortandad
causada por el VIH.
Asi, Luc Montagnier ha propuesto que la combinacion del VIH proveniente de
Africa con otro microorganismo que podria existir en alguno de los primeros viajeros
infectados, pudiera haber provocado la patogenia de la enfermedad. En este sentido, se
ha sugerido que la combinacion del VIH con algim tipo de micoplasma pudiera ser la
causa del SIDA. Los micoplasmas son bacterias que no poseen pared celular,
encontrandose algunas especies en hombre de forma nahiral sin causarle ningun
transtorno. Existen tambien especies de micoplasmas patogenos para el hombre que
pueden causar neumcnias, uretritis, artritis, etc. En este caso, el tratamiento con
antibioticos que inhibieran a los micoplasmas podria cambiar el curso de la enfermedad.
Sin embargo, esta posibilidad aun no ha sido demostrada.
Por ultimo, tambien se ha especulado sobre la implicacion de los priones junto
con el VEH como agentes causales del SIDA, pero esta posibilidad no ha sido todavia
investigada suficientemente.
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