Química de los productos orgánicos de origen natural: los triterpenoides

              Rev. Acad. Canar., IV (nums. 3 y 4), 17-45 (1992
Ql IMICA DE LOS PRODICTOS ORGAMCOS DE ORIGEN NATURAL
LOS TRITERPENOIDES
Jose L. Breton Funes
LNTRODICCION
El termino tnterpenoide se aplica a un conjunto de productos quirrucos de ongen natural
que contienen treinia atomos de carbono procedentes de la union de seis unidades de isopreno Esta
definicion no debe de ser considerada ngidamente porque existen susiancias aisladas y caractenzadas
como tnterpenoides, que contienen diferente numero de atomos de carbono. otras que no siguen
exactamente la regla del isopreno, enumerada por Ruzicka, y bastantes que gozan simultaneamente
de ambas desviaciones
La utilizacion de tecnicas fisicoquimicas altamente sofisticadas. en conexion con el
desarrollo de las teonas biogeneticas. ban conducidc al continuo descubrimiento de triterpenos de
estructuras no convencionales Su distnbucion en la naturaleza es muy amplia se encuentran en
bongos, liquenes, licopodios, helechos, plantas de la clase Gimnospenmas, de la .Angiospermas -
monocoiiledoneas y dicotiledoneas- organismos mannos. tales como los holotunas, plantas fosiles,
aceites procedentes de pizarras, sedimentos vanos, etc , etc
Tan amplia distnbucion ha mcentivado el interes por su actividad biologica, asi se ha podido
determinar alto poder citotoxico en las meliacinas y diterpenos del tipo del damarano, 2, cilostatica
en Mavlenus, antiflingica, herbicida, antiinilamatona, sales del acido glycyrhetico. entre otros
Desde el punto de vista historico la era de la quimica de esta clase de sustancias comenzo,
en 1949, con la elucidacion de la estructura del acido oleanolico 8. 3C-0H. 28 COOH por Bischof et
al
17
Los triterpenos se encuentran en la naturaleza bien en estado libre, bien en forma de
saponinas (unidos a restos de azucar) En el primer caso, la extraccion con disolventes y
cromatografia en columna sobre gel de silice permite su obtencion en estado puro. En el segundo
caso su aislamiento exige la hidrolisis, acida o enzimatica, del compuesto bruto, antes de la
purificacion cromatografica del triterpeno No hay que perder de vista que tal procedimiento, aun el
realizado por via enzimatica, puede modificar la estructura de la sustancia original, esto es: conducir
a la formacion de artefactos Para obviar estas transformaciones, no deseadas, se han utilizado, como
metodo de hidrolisis, procedimientos fotoliticos y oxidaciones anodicas. La cromatografia en capa
fina, la cromatografia liquida de alta resolucion (HPLC), y la combinacion cromatografia de
gases-espectrometr'ia de masas, son tecnicas ampliamente utilizadas en este campo Una serie de
reacciones coloreadas, tambien aplicadas a los esteroides, son muy utiles para reconocer la presencia
de estas sustancias Citaremos, entre otras, las de Liebermann-Burchard y Salkowski. En el primer
caso se coloca en un pequeiio tubo de ensayo una minima porcion de la sustancia a ensayar, se
disuelve en unas gotas de cloroformo, se anade una cantidad igual de anhidrido acetico y se deja
resbalar por las paredes del tubo unas gotas de acido sulfurico concentrado. En la interfase se
desarrolla un anillo de vistoso color, violeta para los triterpenos pentaciclicos. En el de Salkowski
una solucion del material en cloroformo se agita con unas gotas de acido sulfijrico concentrado.
Aparecen colores en las dos capas Una reaccion negativa no elimina la posibilidad de la presencia de
triterpenos o esteroides
La mayor parte de los diferentes esqueletos de los triterpenos se exponen en el cuadro
adjunto Tal variedad estructural no puede comprenderse bien sin un estudio previo de su biosintesis.
Alrededor del ano 1950 se tuvo la conviccion de que el colesterol, 27, se sintetizaba en los
organismos vivientes via acido acetico y de otras sustancias de bajo peso molecular tales como
etanol, acido piruvico, etc Se observe tambien que la cadena lateral de este esteroide tenia caracter
isoprenoide por lo que debia de pertenecer biogeneticamente a la clase de los compuestos
isoprenoides a pesar de poseer solo 27 atomos de carbono
El descubrimiento del escualeno —en aquel entonces raro hidrocarburo aislado del aceite de
tiburon, cuya estructura se halla representada en la figura 28, sugirio que el colesterol fije elaborado
por ciclacion del escualeno y posterior perdida de tres atomos de carbono
27 28
18
DIFERENTES TIPOS DE TRITERPENOS
LLANOSTANO 2. DAMARANO
H,
3, TIRUCALLANO
4, EUPHANO 5. CURCUBITANO 6, CICLOARTANO
7. FUSIDANO
8, OLEANO 9. URSANO 10. (p-TARAXASTANO
19
IKFRIEDELANO 12, STICTANO 13. SERRATANO
14, LUPANO 15,H0PAN0 16, FERNANO
D°
17, MELIACINA 18,MALABARICAN0 19
20, SIPHOLANO 21 22
20
COOMc
23 24
XOOMe
H COOH
25 26, ACnX) OFFICINALICO
21
BIOSINTESIS
Extensos estudios biogeneticos sobre esteroides y triterpenos confirmaron esta hipotesis y
llevaron a la conclusion que el escualeno es un metabolito universal y no una rara sustancia tipica de
los escualos.
Deriva de dos moleculas de pirofosfato de famesilo unidas "cabeza a cabeza" de forma
inusual. Esta particularidad explica la presencia del grupo -IICH2-I2CH2- en su molecula. Su
genesis via mevalonato->pirofosfato de geranilo-^pirofosfato de famesilo ha sido firmemente
establecida por experimentos con sustancias marcadas isotopicamente.
La forma de union antes citada ha sido extensamente estudiada. Se sabe que uno de los
cuatro atomos de hidrogeno del grupo CH2-CH2 ha sido facilitado por el coenzima NADH 29.
(NAD = nicotinamida adenina dinucleotido)
NH. oCONfR,
N* Cl-L,-0—P—Q-P—O—H^C Q IN ^j^-
OH OH OH OR
29
NICOTINAMIDA R = H ADENOSINA
Simplificado:
aCONR,
2H ^
CONH^
+ H^
NAD^ + 2H -^ NADH
Cuando el 1,1-dideuteropirofosfato de famesilo, 30, se convierte en escualeno.
^CDf-
OPP NADH CD,—an>
30
R = C10H17
31
el producto resultante posee 3 atomos de deuteno, 31 Si en la reaccion se utiliza pirofosfato de
famesilo sin marcar y NADH deuterado, la unidad central se transfoima en -CH^-CHD- Varias
hipotesis se han formulado para explicar el mecanismo de la reaccion Recientemente Corey, en
experimentos realizados 10 con celulas de hjgado de rata, puso en evidencia la existencia de un
pirofosfato de preescualeno, 33, como intermediario Varios esquemas mecanisticos razonables, a y
b, si bien todavia especuiativos, pueden escribirse
a) CH,—OPP OPP
Enz—
X
-H
32
O^—OPP
CH
i
NAD—
H
X. CH.
b)
33
'OPP
CH,
OP
I o—P=o
! C CH,^;/|\
^c I R
pc>-p=o
Hi I
,
• I- l-R
34 33
nad-h"'
"-c^^cH.-a^c-'' PPO
23
En este segundo esquema la reaccion inicial se efectua entre una molecula de pirofosfato de
famesilo, 32 y otra de pirofosfato de nerolidilo, 34. No se conocen con exactitud los enzimas
implicados en este proceso ni la naturaleza del complejo inteimedio pirofosfato-enzima
Las varias estructuras policiclicas derivadas del escualeno, con su diversa estereoquimica
pueden explicarse teniendo en cuenta las diversas formas en las que este hidrocarburo puede plegarse
sobre las superficies de los enzimas implicados en la ciclacion, presumiblemente en la forma "todo
trans". Si se dobla en la conformacion silla-silla-silla-bote de la figura 35 la reaccion iniciada por un
agente electrofilico X"^ conduce a un producto inicial representado por el ion carbonio no clasico
36a
^OH
CH,
CH,
35
Una especie descrita como OH"^ por razones de conveniencia, no descrita como
componente de sistemas celulares, de la que se duda de su existencia real, se utiliza en textos de
bioquimica como promotora de la ciclacion Se ha podido demostrar que es necesaria la presencia de
oxigeno molecular para llevarla a termino. Se especula sobre la existencia de un complejo enzima-02
o enzima-O"^.
El cation 36a, que tambien se representa en la forma clasica, 36b, al reaccionar con agua en
el centro positivo, daria origen a los damaranedioles 37. En estos productos la disposicion de los
grupos metilo es la que corresponde a la de un verdadero triterpeno. En el proceso no se define la
estereoquimica del C-20. Si el precursor 36b experimenta la emigracion de los grupos senalados por
las flechas, el esqueleto carbonado se transforma en 38 que, por expulsion del 8aH da ongen al eufol
39 La indefinicion estereoquimica en C-20, anteriormente mencionada, da ongen al otro isomero
sobre este carbono, esto es, a triterpenos de la serie del tirucallol 40
CH.—CH.
/
-CH=C
\
ai3
au
H,o
36a 36b
24
no
37
^
^
120
HO-BS
39
40
La ciclacion del escualeno puede tomar tambien otra ruta estereoquimica distinta de la
anterioimente senalada, dependiendo de la forma en que este hidrocarburo este plegado, asi su
disposicion es de silla-bote-silla-bote como en la figura 41 y a continuacion se reordena el esqueleio
de la forma resenada para el conjunto eufol-tirucallol, se obiiene el lanosterol 43. La perdida de los
R = CH.—CH,—c=c:
41 42 (hipotetico)
J^^=S^'
43(a) 43(b)
tres gmpos metilo, los dos en C-4 y el de C-14, via oxidacion: CH3^CH20H-^CHO->COOH-^
CO2, conduce al colesterol 43 El orden de eliminacion varia, depende del sistema enzimatico
implicado. En la naturaleza se han encontrado mono- y dimetil esteroides con sustituyentes en 4C,
14C o en ambos.
44
Como ejemplo se puede citar el obtusifoliol 45 que es un 4C,
encontrado en la Euphorbia obtusifolia Poir, especie endemica de
posteriormente, en otras euforbias.
14C, dimetil esteroide
las Islas Canarias y,
26
45
En general, los animales utilizan la ruta lanosterol->colesterol para satisfacer sus
necesidades de esteroides mienlras que los vegetales siguen la senda cicloartenol 47 probablemente
formado a partir del cation 46, epimero de 38 en el 17-C, obtusifoliol-^fitosteroles Los bongos, y
otros organismos inferiores utilizan ambas rutas indistintamente debido, probablemente, a la poca
especificidad de sus sistemas enzimaticos
c6"
46 47
Un homologo del cicloartenol, el cicloeucalenol 47, ha sido tambien encontrado en fuentes
vegetales En lo que sigue se representa una probable ruta biogenetica utilizada por las plantas
supenores para la elaboracion de fitosteroles
48
BIOGENESIS DE ESTEROIDES EN LAS PLANTAS SUPERIORES
(GOODWIN Y GOAD)
CICLOARTENOL 24-MEnLENCICLOARTENOL
CICLOEUCALENOL OBTUSIFOLIOL
FITOSTEROLES
24-METILENLOPHENOL
28
Otra forma de ciclacion del ion no clasico 49, en donde interviene el doble enlace terminal, conduce
50
49 50 51
53 52
(Numeraciondelesquelcto de trierpeno letracicbco)
a la formacion de un quinto anillo La estabilizacion de los cationes 51, 52 y 53 mediante la perdida
de H"^, y/o emigracion de H y CH3 da ongen a una serie de interpenos pentaciclicos La eliminacion
de H"*" del gem dimetilo de 50 da origen al lupeol, 54, la emigracion al centro cationico en 52, del 17
aH a 21c, del LlpH a 17C y expulsion del 12aH da ongen a la p-aminna 55 El reagnipamiento de
los meiilos en 52 da ongen a la a-aminna 56 La estabilizacion de 52 por perdida
de un proton del grupo metilo engendra el q)-taraxasterol 57, etc La disposicion silla-silla-silla-silla-silla
del escualeno da lugar a los triterpenos de la serie del hopano, 15
54 55 56
57 58
En las ciclaciones antes mencionadas, especialmente en la creacion del anillo C, debe de
contemplarse la foimacion de un intermedio tal como 59, el cual, desde un punto de vista mecanis
59 60
tico, no sigue la regla de Markownicov Su aplicacion deberia conducir a un anillo C pentagonal,
puesto que un ion carbonio secundario, como en 59, es menos estable que un terciario, 60
Este tipo de ciclacion no se observa frecuentemente en la naturaleza Sin embargo, el
malabaricol, 61, procedente del Ailanthus malabaricus DC (Simaroubaceae) responde a este
30
61
esquema Como se vera mas adelante, el 2,3-6xido de escualeno, aislado en condiciones no
enzimaticas, sigue la regia antes mencionada formando sustancias que poseen un anillo C con cinco
eslabones
En otro lugar se ha mencionado que las especies cationicas postuladas son hipoteticas, no
obstante, las deficiencias electronicas supuestas se ven, hasta cierto punto, confirmadas por el hecho
de que, a menudo, nucleofilos se incorporan al esqueleto carbonado en las posiciones previstas
supuesto se utilicen sustratos apropiados en la reaccion
Se han realizado numerosas ciclaciones de polienos, mas o menos relacionados con el
escualeno. en estudios conducentes a la smtesis de tnterpenos y esteroides
Conviene hacer notar que en los procesos reaiizados in vitro se obtienen, entre otros, un producto
principal de la reaccion que posee las uniones entre ciclos de la forma trans-anti-trans como en el
caso del colesterol Estos trabajos han permitido conocer los rmnimos requenmientos estructurales
necesarios para que las ciclasas puedan actuar en homologos del escualeno tales como, por ejemplo,
el polieno 62
62
Los grupos metiio en ei interior de la cadena pueden estar presentes total o parcialmente
31
ELUCIDACION DE ESTRUCTURAS.
Para el conocimiento de las estructuras del esqueleto carbonado de este grupo de productos
naturales se utilizan ampliamente las tecnicas espectroscopicas usuales El empleo de la
espectroscopia en el ukravioleta conduce a la determinacion de configuraciones y de la presencia de
algun grupo de atomos que absorba en esta region espectral El espectro U V de los triterpenos
pentaciclicos determinado en acido sulflirico muestra un maximo en 3 10 nm, que es independiente de
la sustitucion que presenta la molecula
La espectroscopia infrarroja revela la presencia de determinados grupos fijncionales y se
emplea generalmente de forma rutinaria AJgunos autores la han utilizado con exito en la
investigacion de algunas particularidades estructurales tales como la diferenciacion de las senes del
oleano y del ursano, la determinacion de la estereoquimica del 18H en denvados del olean-12-eno, y
la sustitucion en algunos trioles de esqueleto del hopano
Los metodos de eleccion para el estudio de este tipo de problemas son la espectroscopia de
resonancia magnetica nuclear, protonica y de '-^C asi como la de masas
Desde el estudio realizado por Shamma y col sobre las relaciones existentes entre el
espectro de R.M N protonica y las estructuras de los tnterpenos pentaciclicos, un aluvion de
publicaciones, relacionadas con la asignacion de resonanclas de grupos metilo en diferentes
esqueletos y la influencia de sustituciones en diversos puntos de la molecula, han inundado la
bibliografia quimica relacionada con estos temas Esta muy estudiado el uso de disolventes
aromaticos, deuterobenceno, deuteropiridina (ASIS, aromatic solvent INDUCED shifts) y de sales
de lantanidos, Eu (dpm)2 (LIS, lantanide induced shifts) para la asignacion de resonancias de
protones, especialmente los integrados en grupos metilo Lo anteriormente expuesto es valido
tambien en la resonancia de '"^C
Varias tecnicas han ido emergiendo con la aparicion de espectrometros con gran poder de
resolucion (300, y mas, Mh) La espectrometria en dos dimensiones, 2D-J NMR, COSY (J-correlated
spectroscopy), tanto hetero- como homonuclear, contribuye eficazmente a la asignacion
de todas las senales en espectros complicados asi como para deducir la estructura completa de un
tnterpeno dado
El metodo conocido como 2D-correlation spectroscopy permite la obtencion simultanea de
los espectros de proton y carbono y su correlacion La llamada 2D-J homonuclear suministra un
espectro que contiene, en el caso de sistemas debilmente acoplados, en uno de los ejes (f^)
informacion sobre desplazamientos quimicos y, en el otro, (f]) los valores correspondientes de J, ello
permite medir valores de a y J en regiones espectrales que aparecen normalmente como una maraha
de multipletes de analisis imposible
La espectrometria de masas aporta tambien interesantes datos sobre la estructura de los
triterpenos. En este campo hay una gran cantidad de literatura relacionada con las diferentes
fragmentaciones que sufren los distintos tipos de esqueleto
En general se ha observado (C Djerassi) que en las senes de la a- y P-amirina, asi como en
derivados del lupano, taraxerano, bauereno, friedelano el doble enlace originalmente presente, o
formado por eliminacion de agua o acido acetico, controla el comportamiento de la fragmentacion,
ordinariamente del tipo retro Diels- Aider Del estudio del espectro se pueden deducir caracteristicas
32
que. frecuentemente, permiten la inclusion de un determinado interpeno en alguna de las clases
senaJadas antenormente Ademas. la siiuacion de algunos grupos flincionales puede ser deducida de
la consideracion del conjunto de la fragmentacion, todo ello con muy pequenas cantidades de
sustancia Como ejempio de lo dicho se sabe que en la sene del oleano o del ursano, el pnncipal
modo de rotura del esqueleio aparece como una reaccion retro Diels-AJder en el anillo C donde R,
\ k,
A u
R,
R,. R.. R^ R4 pueden ser distinios sustituyentes OH, OAc=0. COOH, COOMe, etc En el 3-
amireno. R2=CH:i, R-,=CH;,, R^^H, el fragmento a aparece en mz 218 y en el oleanolato de metilo
R.=COOCHv R,=CHv R4=H. el valor n^edido es de 262 (2I8-15(CH3) - 59 (COOCH3) Ulienor
ruptura de los fragmentos antes citados da ongen a otras senales caractensticas
Tambien exisien estudios sobre la fragmentacion de los tnterpenos tetraciclicos (R R
Muccino)
Se ha descnto en la literatura un metodo (L Ogunkoya) que interna dar una respuesta a la
pregunta Si se conpce el ion molecular de un tnterpeno pentaciclico y el pico base t,cual es su
esqueleto'^
La espectroscopia de masas de aha resolucion es. ademas. un excelente metodo para la
determmacion del peso molecular bien a traves de impacto electronico. lomzacion quimica. FAB
(fast atom bombardment), etc
El algunos casos, los datos espectroscopicos disponibles. asi corno otros procedimientos
fisicos o quimicos que pudieran utilizarse, pueden resultar madecuados, por ello la ultima palabra en
la determinacion de la estructura y estereoquimica de los tnterpenos. como en otras especies
quimicas. la tiene la espectrometna de rayos X de la que hay amplia bibliografia (R P Rastogi) La
condicion requenda es la obtencion de un cristal de la sustancia en estudio que sea adecuado lo que.
a veces. no es tan sencillo como parece
ANALISIS CONFORMACIONAL
El estudio de las propiedades fisicas y quimicas de un compuesto. como resultado de las
distintas conformaciones que puede adoptar la molecula en su estado fundamental, de transicion y,
en su caso. exitado es. segun vanos autores, el objetivo del analisis conformacional Sus pnncipios,
claramente enunciados por Banon en I960, se han aplicado con exito en la determinacion de la
estereoquimica de los tnterpenos asi como para alcarizar una explicacion razonable de ciertas
transformaciones sufridas por esta clase de sustancias
33
Por ejemplo. a las series de la p- y a-amirina, 55 y 56, a pesar de que la unica diferencia
entre ellas es la disposicion de los grupos metilo en el anillo E, el componamiento de algunos de sus
derivados es muy diferente
Asi, el doble enlace de la (3-amirina se isomeriza rapidamente a A'^^'^^ mientras que la
a-amirina permanece estable en las mismas condiciones Esta transformacion se explica facilmente si
tenemos en cuenta que la emigracion del doble enlace en este segundo triterpeno obligana a un
cambio en la conformacion de los metilos en 19C y 17C que pasarian de ser diecuatoriales 63 a
diaxiales 64 con una desestabilizante relacion 1-3.
/
63 64
SINTESIS
Los esfuerzos para sintetizar esta clase de sustancias son relativamente recientes Dejando
aparte algunas importantes aportaciones, se puede decir que es en la decada de los sesenta cuando
los trabajos en este campo aparecen con frecuencia en las revistas especializadas El retraso en
abordar la preparacion de los triterpenos se debe a la complejidad de tales moleculas que, al poseer 7
o mas centros de asimetria dan origen a, como minimo, 128 isomeros posibles, de los que solo uno
es el deseado. Se pueden comprender facilmente los problemas de separacion y purificacion que se le
presentan al investigador en este terreno
Afortunadamente, la estereoquimica de vanas reacciones de sustitucion y anionicas en
sistemas policiclicos rigidos puede ser prevista y, por ende, aliviar la situacion
M^- O
La alquilacion de enolatos como el representado en la fig 65 se puede realizar por la cara a
P de la molecula segiin sea el sustituyente R Si R=H, el nuevo grupo tendra la orientacion p . Si
R=CH3, la reaccion procedera por la cara a Factores estericos y estereoelectronicos son los
34
responsables de este comportamienio En especial los enolatos de litio y la alquilacion reductiva
(Stork) son particularmente utiles en este sentido
a)
"> .^Ctj
En la primera reaccion (a), el ataque tiene lugar por el mismo lado en el que se encuentra el
grupo hidroxilo En la segunda (b) se pueden tener ambos epimeros dependiendo de las condiciones
expenmeniales
T T T *^
66 67 68 69
70 71 72
73 74
35
Los triterpenos de esqueleto esteroidal se han sintetizado a partir de un derivado apropiado
del colesterol. Es clasica la sintesis del lanostenol realizada por Woodward y Barton utilizando como
material de partida la A^-colesten-.l-ona 66 convertida en el 4-dimetil denvado 67 por metodos
convencionales, este producto por reduccion y acetilacion se transformo en el derivado 68
Bromacion alilica con NBS y dehidrohalogenacion condujeron al dieno 69 que es isomerizado por
acidos al dieno 70 Este producto, por reaccion con acido monoperftalico, produjo un ftalato que,
hidrolizado, evoluciono al triol 71 Su deshidratacion, con acido, llevo a la cetona 72 que es
convenientemente alquilada a 73 Reduccion del grupo ceto en 15C e isomenzacion del A'' llevo al
lanostenol 74
Referente a la preparacion de triterpenos pentaciclicos, es particularmente instructiva la
sintesis de la a-onocerina a partir del acido 75, por diversos autores (Stork, Ireland, Sondheimer) Es
un buen ejemplo de los problemas que encierra la preparacion de estos compuestos
HCr\<^'''\^
75 76
COOII
77
78 79
El acido 75 flie transformado en el dimero 76 segiin el metodo de Kolbe, reaccion que
transcurre con un apreciable rendimiento (~35%) La introduccion de los metilenos exociclicos no
puede alcanzarse directamente via reaccion de Wittig debido, probablemente, a impedimentos
estericos La reaccion con el bromuro de etoxiacetilenmagnesio y tratamiento con acido acuoso dio
el acetoxidiester 77. Los correspondientes dihidroxiacidos flieron descarboxilados termicamente a
traves del intermedio 78, que es el mas estable La reaccion procede a traves de un estadio de
transicion segiin el cual el proton hidroxilico ataca axialmente al 9C por la cara a reconstruyendo la
perdida estereoquimica en este centro carbonado Se obtiene asi la a-onocerina 79
Estos compuestos evolucionan facilmente, cuando son tratados con catalizadores acidos, a
sustancias del tipo de la P-onocerina 80 y y-onocenna 81, reaccion que, sin duda, lleva consigo la
36
La y-onocerina 81 posee un esqueleto apropiado para la sintesis de otros tnierpenos
pentaciclicos, asi Kishi somelio a una reaccion de solvolisis, el losilalo 83,obteniendo tres productos,
la olefina 84, la hopenona 85 y la hidroxihopanona 86. compuestos que permiten la preparacion de
una serie de triterpenos con esqueleto del tropano
Para la sintesis total de esteroides policiclicos se llevo a cabo una esirategia consistente en
la formacion, paso a paso, de los diferentes anillos del esqueleto molecular o, si la estructura a formar
es simetrica, como en el caso de los tnierpenos pentaciclicos que hemos vislo, se procede a la union
de dos partes, que contienen cada una los anillos A, B por un lado y D, E por otro, elaborandose
luego el anillo C
W S Johnson y E.E Van Tamelen desarrollaron un procedimienio basado en la hipotesis
biogenetica de la formacion de estas sustancias por los organismos vivos a partir del escualeno,
como ya hemos visto en otro lugar. Fundamentaron la sintesis biomimetica de estas sustancias como
el diseiio y ejecucion de reacciones de laboratorio basadas en transformaciones bioquimicas ya
establecidas o presumibles En este contexto, la formacion de los anillos del esqueleto tanto de
esteroides como de tnterpenos se realiza estereoespecificamente, en un solo paso, a partir de una
cadena polienica aciclica con enlaces olefinicos trans y grupos metilo convenientemente situados
El proceso puede considerarse como una secuencia de adiciones electrofilicas, trans-antiparalelas,
a dobles enlaces, de la misma forma que el bromo se anade estereoespecificamente a
los alquenos
H-*
HO'
La protonacion del atomo de oxigeno de oxido de escualeno 87 genera un centro cationico
incipiente en 2C que ataca al doble enlace 6C-7C generando una union entre 2C y 7C, el nuevo
37
OR
80 81
protonacion de ambos metilenos exociclicos. El empleo de catalizadores voluminosos, por ejemplo el
trifluoruro de boro en cloroformo, conduce a derivados del serrateno P^ que poseen el anillo C
heptaciclico. En este caso un solo metileno se protona
79 82
.OR,
R=R,-H 81 83
^^011
84 85 86
38
centre producido en 6C ataca al doble enlace lOC-1 IC y asi sucesivamente Se llega a una molecula
con todos los anillos unidos en trans, 88 Obviamente un enlace olefinico cis da ongen a un anillo
con esta estereoquimica
La imitacion de este mecanismo en el laboratono no es nada facil La protonacion de un
enlace terminal en una cadena poliolefinica no se consigue de una manera satisfactoria Es necesario
el uso de catalizadores acidos apropiados para evitar la protonacion indiscriminada del polieno
Esta dificultad se supero mediante el empleo de grupos funcionales, correctamente situados,
tales como epoxidos olefinicos (Van Tamelen) asi como sulfonates 89. acetales de polienaldehidos
91, o cationes de alcoholes alilicos 93 (Johnson)
90
SnCL/CH^NO.
f£_—I ii.^
91 92
H—COOH
L1AIH4
OH
93 94 95
Con polienos de mavor entidad, surgio un problema relacionado con la formacion del
anillo C
La posicion de los metilos en la molecula de escualeno controla el desarrollo de la carga
cationica y. de una manera diferente a la ciclacion enzimatica. el procedimiento de laboratono
conduce a un anillo C pentagonal y no de seis eslabones
39
De esta tendencia quimica se ha hecho uso para sintetizar el malabaricol 61, como ya hemos
manifestado anleriormente, utilizando como sustrato el 2,3-6xido-18,19-dihidroxiescualeno
Malabaricol
96
Numerosos estudios pusieron de manifiesto que se podian obtener polienos de partida en
forma de "todo silla" o bien silla-bote-silla por medio de la introduccion de impedimentos estericos, o
efectos del disolvente
En la elaboracion del esqueleto de los triterpenos tetraciclicos se utilize una sustancia con el
anillo D ya formado con el doble enlace tetrasustiluido, en este caso, el enlace k en el anillo D
controla el comportamiento del ion carbonic y permite la formacion de un anillo C de seis miembros
en lugar de uno de cinco.
Con estas ideas se prepare el epoxido 97 que, en su conformacion "todo silla", conduce al
97 98
isoeuphenol 98 Otra orientacion del anillo epoxidico, asi como la disposicion silla-bote-silla da
origen a otros triterpenos tetraciclicos; las sustancias 99 y 100 dan origen a la 5-aminna 101 y al
tetrahidrohimanol 104, respectivamente
40
\r.
99 101
OH
100 102
OH
103 104
La a-amirina se ha transformado en 5-amireno y este en P-amirina 55 (Banon) La fotolisis
de 55 en p-xileno la transforma en germanicol 58
41
TEXTOS DE LECTURA RECOMENDADA
Y OTRAS REFERENCIAS
42
a) Obras de interes general.
Quimica de los triterpenos
Elsevier Encyclopaedia of Organic Chemistry E Josephy and F Radt Elsevier, Amsterdam,
1940, Vol 14 y Suplementos, 1955, pags 938s-1346>
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b) Aspectos biosinteticos.
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c) Articulos de puesta a punto sobre la problematica de los triterpenos.
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Terpenoids and Steroids, Specialist Periodical Reports, The Chemical Society Vols 1 al 12
Incluyen un capitulo sobre triterpenos en el que se revisa la literatura sobre el tema durante
los afios 1969 (septiembre) a 1981 (agosto)
En la revista Natural Product Reports, editada por The Royal Society of Chemistry, Vols. 1,
pag. 58, 2, pag. 1, 3, pag. 421 y 6, pag. 475, se amplia la revision antes citada hasta junio de
1987.
d) Procedimientos fisicos, analisis y determinacion de estructuras. Vease tambien la
literatura citada en los articulos del apartado c).
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Recibido: 20 de Diciembre de 1992
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