Acerca del mejoramiento del efecto de la estreptomicina mediante las asociaciones a medicamentos

              Acerca del mejoramiento del efecto d e la
estreptomicina mediante las asociaciones
medicamentosas
T. Cerviá
Publicado en Revista Española de Tu­berculosis,
19/8 (543-552), agosto 1950.
El paso gigante q u e l a e s t r e p t o m i c i n a ( E . ) r e p r e s e n t a e n e l t r a ­t
a m i e n t o de l a t u b e r c u l o s i s n o h a sido suficiente p a r a resolver ni
s i q u i e r a p a r c i a l m e n t e este p r o b l e m a . En el e s t a d o actual de n u e s ­t
r o s conocimientos no se p u e d e a d m i t i r que l a E. agote com­p
l e t a m e n t e la infección b a c i l a r , pues voces a u t o r i z a d a s de l a b o r a -
t o r i s t a s y clínicos ( H A U D U R O Y , XALABARDER, VACAREZZA, etc.) van
a f i r m a n d o la t r a n s i t o r i e d a d d e s u s r e s u l t a d o s . P e r o , así y t o d o , l as
v e n t a j a s que ofrece, l o g r a n d o a veces e x t r a o r d i n a r i a s m e j o r í a s , dan­do
l u g a r a o t r o s t r a t a m i e n t o s activos, d e o t r a m a n e r a i n a s e q u i b l e s,
o b l i g a n a p o n e r este a n t i b i ó t i c o en l u g a r p r e f e r e n t e.
De a q u í q u e se a s p i r e a c o m p l e t a r su e v i d e n t e a u n q u e incom­p
l e t a a c c i ó n , asociándola a f á r m a c o s q u e p o t e n c i e n su efecto o evi­t
e n sus i n c o n v e n i e n t e s . La E . e n c u e n t r a l i m i t a d a su a c c i ó n en t r es
s e n t i d o s : 1.°, p o r s u t o x i c i d a d ; 2.°, p o r l a r e s i s t e n c i a b a c i l a r crea­da
a n t e ella, y 3.°, p o r su eficacia deficiente.
P o r bien conocida, n o d e b e m o s insistir aquí en q u e la t o x i c i d ad
está c o n d i c i o n a d a por la p u r e z a del m e d i c a m e n t o y l a s dosis em­p
l e a d a s ; así c o m o q u e la r e s i s t e n c i a (fenómeno que n o es priva­t
i v o del b a c i l o t u b e r c u l o s o y cuyo oscuro mecanismo de p r o d u c ­c
i ó n , como dice PARODI, está ligado a complejos factores físicos,
q u í m i c o s y biológicos) p a r e c e d e p e n d e r , en p r i n c i p a l grado, de la
p r o l o n g a c i ó n del t r a t a m i e n t o . D e s g r a c i a d a m e n t e , contra la resis­t
e n c i a n o p o d e m o s r e a c c i o n a r , como hacemos con la p e n i c i l i n a , ele­v
a n d o la dosis, p o r q u e nos l o v e d a la l i m i t a c i ó n de l a t o x i c i d a d ya
m e n c i o n a d a . Los f e n ó m e n o s tóxicos t i e n e n suficiente r e s a l t e para
ser de fácil observación casi s i e m p r e ; la r e s i s t e n c i a b a c i l a r , de más
difícil c o m p r o b a c i ó n , pero q u e u n a s i d u o control clínico p e r m i te
s o s p e c h a r , es f e n ó m e n o p e r f e c t a m e n t e c o m p r o b a d o y a d m i t i d o , y
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sia tener en cuenta el criterio de F A N C O N I , que aconseja cuando
sea necesario no tenerse en cuenta, no hay más remedio que consi­derarlo
como corresponde.
La eficacia no es suficiente, además de por haber sido empleada
en procesos en los cuales no puede actuar (proliferativos, destruc­tivos,
etc.), por las dos mismas limitaciones anteriormente expues­tas,
ya que la toxicidad dificulta llegar a dosis eficientes y la resis­tencia
impide prolongar el tratamiento durante el tiempo suficien­te
para conseguir el máximo beneficio, obligando, (on frecuencia,
a suspenderlo antes de tiempo o a proseguirlo inútilmente, sin
lograr en ambos casos ninguna ventaja y sí algunos inconvenientes.
Es, por tanto, natural que se haya tratado de asociar la E. con
medicamentos capaces de obviar estos inconvenientes de las siguien­tes
maneras : 1.", consiguiendo igual eficacia a menos dosis del anti­biótico;
2.', evitando la aparición de la resistencia y permitiendo
la prolongación del tratamiento cuanto tiempo sea deseable,
y 3.*, elevando la eficiencia del antibiótico por sumación o multi­plicación
de efectos.
No es nuestro objeto aludir aquí a la indispensable asociación
de la E. con el régimen fundamental higiénico dietético ni a todo
«1 vasto campo, tan rico en posibilidades, que ofrece conjuntamen­te
con la colapsoterapia. Voluntariamente nos contraemos a tratar
de las asociaciones medicamentosas empleadas en el sentido más
arriba expresado de aumentar sus beneficios terapéuticos.
OTROS BACTERIOSTATICOS
Naturalmente, los primeros a considerar serían los otros medi­camentos
de análogas propiedades bacteriostáticas. Eliminando al­gunos
en ensayo, los quimioterápicos a ensayar podríamos agru­parlos
en tres apartados : el grupo de las sulfonas, el PAS y la
tiosemicarbazona. De los antibióticos ensayados, ninguno ha tenido
todavía importancia práctica.
Dejando aparte la tiosemicarbazona, sobre la que todavía no te­nemos
referencia en cuanto a su asociación con la E., y cuyo em­pleo
actualmente ensayamos extensamente, nos ocuparemos breve­mente
de los otros dos apartados.
En el grupo de las sulfonas aconsejadas figuran el Promin ( SMITH
y MCC L O S K Y , COCCHI, CARPÍ y otros más, principalmente ita­lianos);
la Diasona (SLOTKIN) , la Sulfetrona (MADIGAN y cola­boradores),
Sulfona N-acetato (MoESCHLiN y col.), derivados del
monogalacturonil ( SMITH y col.), etc. Algunos autores suman a esta
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asociación, que tiene el inconveniente de la toxicidad general de
este grupo de las sulfonas, vitaminas A o D o ambas, atribuyendo
algunos, por ejemplo C o c C H i , papel importante a esta compleja
asociación.
La asociación de la E. con el PAS ha sido también ensayada,
primeramente por MOESCHLIN y luego por LEVADITI y VAIZMAN, PA-RAF
y col., YoUMANS y después por muchos más.
La asociación de alguno dc estos fármacos con la E., e incluso
de dos de ellos (por ejemplo, KARL.SON y col. la asocian con el PAS
y el Promin), para unos autores se suman los efectos, para otros
se multiplican; otros, en cambio, estiman que sólo debe practi­carse
la asociación cuando exista justificación, bien sea la necesidad
de mantener un efecto reduciendo la dosis de E. o bien actuando
contra una resistencia ya definida. Unos prefieren dosis normales
de E. y pequeñas de sulfona para prevenir la resistencia (RISTEILI);
otros, en cambio, dosis normales de PAS y pequeñas de E. ( Y o u -
MANS, KARLSON y FELDMAN, BLOCH y col., etc.); algunos no em­plean
la asociación hasta no presentarse la resistencia (TESSIER) ;
quiénes eligen el PAS y repudian por su toxicidad las sulfonas
(BOGEN), etc. LEHMAN, refiriendo la experiencia escandinava sobre
el asunto, dice que CARSTENSEN y SODERHJFLM usan el PAS conti­nuamente
y con cortas etapas la E . ; como WESTERGREEN habla de
las ventajas de ir cambiando estas drogas, y como KISTERSEN, en
sus cavilarlos avanzados, obtiene en bastantes casos efectos favora­bles
asociando la E. al PAS y a la penicilina. Entre nosotros. GON­ZÁLEZ
MARTÍN preconiza l.i asociación E. y PAS, este último en in­yección
endovenosa. En el último r a p o r í de la American Trudeau
Society (marzo, 1950) se aconseja calurosamente también esta aso­ciación,
pues permite prolongar los tratamientos sin resistencia has­ta
noventa a ciento veinte días, en lugar de la hasta hace poco pauta
general de tmas seis semanas como máximo. Según este r a p o r t , esta
sería la principal indicación del PAS.
No insistimos más en esta asociación i)or haberlo ya hecho entre
nosotros, en fecha reciente, nuestro colega URGOITI ; pero queda
sentado la ventaja que su empleo reporta, puesto que: 1.", obvia
el inconveniente de la toxicidad, al permitir emplear menos dosis
de la E. o discontinuamente; 2.°, aumentar el poder bacteriostá-tico
de la E . por sumación por lo menos de sus respectivos efectos,
V 3.°, evitar o al menos retardar la aparición de la resistencia, ya
que. como dicen SÁENZ y CANETTI, segiín ley biológica comprobada
por MiDDLEBROOK y YEGIANS, la probabilidad de encontrar un gene
resistente es de una sobre 10'^.
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Contra lo dicho anteriormente, estimamos que esta asociación
debe establecerse inicialmente, pues una vez presentada la resis­tencia,
queda exclusivamente el poder bacteriostático de la segunda
droga solamente, teniendo, además, la impresión de su relativo
poco efecto en este sentido.
DISOLVENTES DE LA CEPA CÉREA DEL BACILO
Con esta pretensión se han empleado los dos siguientes tipos de
fármacos.
El aceite de chaulmoogra ha sido preconizado por G e r l a c h , ])or
F e r r a r i y otros, utilizándose en la tuberculosis urinaria en combi­nación
con la E., así como localmente en la tuberculosis laríngea.
S l o t k i n y col. asocian la E. y el aceite de chaulmoogra con la
diasona.
También se han empleado en este mismo sentido los factores
litotróficos del tipo de la colina (por vía bucal) y de la metionina
(por vía venosa). Así lo ha propuesto Godward. Alvarez-Sala y
N a v a r r o recogen en su trabajo esta misma sugerencia.
T a r a g l i o propone una asociación compleja de E. con PAS. co­lina
y vitamina K.
H E P A R I N A
Con objeto de impedir la formación de adherencias flbroplásti-cas
que impidan el acceso de los antibióticos a las lesiones menín­geas,
tanto St. H i l l y col. como P a r a f y los suyos emplean la he-parina.
estos liltimos como disolventes del PAS.
REACTIVADORES DEL PROCESO
Partiendo del concepto de que la E. es tanto más eficaz cuanta
má> agudo y, i ) o r tanto, exudativo es el proceso, algunos autores
han tenido la idea de extender el uso del antibiótico a las formas
crónicas de la tuberculosis pulmonar, mediante la reactivación de
las mismas.
El fármaco más indicado en este sentido es el yoduro, puesto
que hace ya bastantes a i ' i o s .loBLiNG y P e t e r s e n obsei-varon que éste
neutraliza las propiedades fermentoinhibidoras de los ácidos grasos
no saturados en el material caseoso, liberando de esta manera los
bacilos que reaparecen en los esputos.
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Hace poco tiempo, WOODY y AVERY han ensayado en la tuber­culosis
de los cobayas la combinación del yoduro con la E. con re­sultados
sorprendentemente favorables, ostensiblemnte superiores
a los conseguidos con la E. sola. CROCINA, que anteriormente y con
el mismo propósito había ideado emplear la crisoterapia, más re­cientemente,
junto con KU C I U K I A N , sugiere el empleo en casos se­leccionados
de yoduro o tuberculina, publicando una nota previa
con unos casos, a nuestro juicio, poco convincente.
ACTUACIÓN SOBRE EL TERRENO
Indudablemente, en tuberculosis, como en cualquier otra enfer­medad
infecciosa, no todo es el agente responsable (el bacilo) ni
su acción contra él. El terreno (el sujeto paciente) juega también
un papel que debe tenerse siempre presente, puesto que al fin y al
cabo su comportamiento es decisivo. Veamos rápidamente algunos
de los muchos aspectos que nos ofrece esta cuestión.
Vitaminas.—Las vitaminas A y D, empleadas tan pródigamente
y no siempre de manera completamente justificada, gozan a partir
de COCCHI de aceptación en su empleo simultáneo con la E. al par­tir
de la idea de la toxicidad de esta última y, por tanto, de bajar
dosis, reforzándola con una sulfona y estas dos vitaminas.
Por otra parte, la vitamina D, empleada entre nosotros en los
pulmonares, por NOGUERA T O L E D O , entre otros, goza de gran pre­dicamento
actualmente, y a partir de C H A R P Y , en el tratamiento
de las tuberculosis cutáneas.
B I S O L I N O asocia los extractos hepáticos, mejorando la tolerancia.
Antihistamínicos.—Partiendo del indudable matiz alérgico de
determinados fenómenos y lesiones tuberculosas, precisamente los
más precoces, J U D D y H E N D E R S O N han aplicado los antihistamínicos
a la tuberculosis pulmonar, con evidentes aunque transitorias me­jorías,
especialmente en las formas hiperérgicas exudativas, tanto
menores cuanto más productivo sea el proceso. También compro­baron
una disminución transitoria de la sensibilidad cutánea a la
tuberculina. Estos autores sugieren como adecuada la asociación
del poder antialérgico de los antihistamínicos con el bacteriostático
de la E.
Tengamos en cuenta, por otra parte, que es conocido desde
F E L D M A N y H I N S H A W el fenómeno de la negativación a la tubercu­lina
del 30 por 100 de los cobayas tratados con la E., fenómeno
que, entre otros, han comprobado posteriormente H A C D U R O Y y Ros-
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S E T trabajando con B. C. G. PARTEARROYO y col. también han com­probado
la atenuación de la alergia con la E.
Posteriormente, MI L L N E R y H U R S T comunican no encontrar con
los antihistamínicos sino alguna mejoría en ciertos casos, sin mo­dificación
radiológica apreciable, proponiendo nuevos estudios. En
Las Palmas, en cambio. GAVILANES está ensayándolos en el trata­miento
de ciertas formas de la tuberculosis con resultados cierta­mente
alentadores.
A nuestro conocimiento no han llegado aún los resultados de
la asociación de la E. con los antihistamínicos, salvo para combatir
los síntomas tóxicos debidos a la misma E. (BIGNALL y CR O F T O N ).
Compuestos de azufre.—El azufre tiene una vieja tradición an­tituberculosa
nunca completamente olvidada. Como XALABARDER
(el más destacado defensor actual de la sulfoterapia) hace presente,
la crisoterapia no tuvo ningún valor hasta que al oro se le añadió
un radical azufrado, y según los cuidadosos estudios de este autor
catalán, sólo a este radical debe su discutible acción la crisoterapia,
no con la ayuda, sino a pesar del tóxico metal áurico que le
acompaña.
En nuestras Patria, en estos últimos tiempos, a este tema de la
modificación del terreno como medio antituberculoso, se ha reite­rado
la atención (CODINA- SUQUÉ, NAVARRO- G U T I É R R E Z , VILAR- SÁN-C
H E Z , MARZOA, etc.). Las ideas de OR I O L sobre la oxigenación or­gánica
como factor favorecedor del desarrollo del proceso tubercu­loso
van bien con el empleo de cuerpos reductores jiara dificultarla.
Un gran grupo de tuberculosos (el tercero de los que hace CODINA-SUQUÉ)
que, sin ser terminales, no tienen un tratamiento activo
definido, podrían ser tributarios de él.
El clásico tiosulfato ha sido superado por un nuevo preparado,
el tritionato sódico, que se presenta disuelto al 2,5 por 100 y esta­bilizado
en un sistema tiosulfato-sulfito al 7 por 100. Su elevado
poder reductor, la velocidad de su poder de difusión, el poder flo­culante
sobre los sueros tuberculosos resorcinados, su capacidad
excitadora del sistema retículoendotelial y, sobre todo, su gran ca­pacidad
antiexudativa y antialérgica (ya de antiguo conocida en
todos los tiosulfatos), le hacen especialmente aconsejable en las
formas exudativas de la tuberculosis. En este sentido se han publi­cado
entre nosotros varios trabajos a partir de XALABARDER (BLA-J
O T , CASTELLO, CASTRO, PÉ R E Z , HERVADA, CERVIÁ y col., etc.).
Después de un tiempo prudencial dc experimentación clínica,
XALABARDER hace notar que tanto el tritionato como la E. vienen
teniendo indicaciones similares: la fase exudativa, a pesar de ac-
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© Del documento, los autores. Digitalización realizada por ULPGC. Biblioteca universitaria, 2010
tuar el primero sobre el organismo y el segimdo por bacterios-tasis.
Posteriormente se ha visto que la E. no tiene exclusivamente
toda su acción in vivo por sí misma y que, según S T E E N K E N y P R A T T ,
este antibiótico actúa en conjunción con el organismo, jugando pa­pel
importante en los resultados conseguidos el grado de resistencia
y defensas orgánicas, pues es más bacteriostático que bactericida
( S A S A N O ) .
Por otra parte, el mismo XALABARDER viene a probar que el
tritionato tiene evidentes propiedades antibióticas superponibles a
las de la E., aunque evidente en mucho menor grado, puesto que
requiere mayores concentraciones para evidenciar este fenómeno.
Esto concuerda con otras adquisiciones recientes ( L A W S O N . KI N G -
E R Y , WE L D y GuNLHER, etc.) todavía sin aplicación, en las cuales
no entraremos.
Partiendo de estas bases, nosotros hemos ensayado el empleo
simultáneo de la E. (vía intramuscular) con un tioderivado (general­mente
un triotionato sódico por vía intravenosa, otras el tiosulfato
sódico intramuscular), encontrando que: 1.", son perfectamente
com|)atibles, y 2.°, que durante estos tratamientos no se presentó
ningún signo de intolerancia a la E., sospechando si esta asocia­ción
podría favorecer la tolerancia al antibiótico, al menos en sus
e.fectos alérgicos. No obstante, todavía no hemos podido formarnos
un juicio definitivo sobre el posible refuerzo que experimenta en
su acción la E. ni sobre otros extremos.
CONCLUSIONES COMENTADAS
Dc todo lo expuesto se deduce la posibilidad y conveniencia de
asociar a la E. algunos medicamentos que pudieran mejorar en uno
u otro sentido su acción. En tanto no se disponga de otro antibió­tico
que supere la acción de la E., es necesario prestar atención
a este tipo de asociaciones. Es un capítulo todavía cn construcción
y hacen falta muchos estudios, observaciones y ensayos para per­filarlo
de manera aceptable.
En el estado actual de miestros conocimientos consideramos acon­sejable
el siguiente tipo de asociación.
1." La E.
2.° Otro bacteriostático (de elección el PAS o acaso también la
tiosemicarbazona; las sulfonas se podrían emplear preferentemente
el promizol, en defecto de los otros mencionados; empleados con
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prudencia, ninguno de los por nosotros ensayados ha producido tras­tornos
tóxicos importantes).
3." Un tioderivado (de elección el tritionato sódico intravenoso).
4.° Vitaminas A y D.
Las dosis más adecuadas para cada uno de estos fármacos no
están todavía bien precisadas. Nosotros usamos las dosis stmidard
usuales. De E., un gramo diario (medio cada doce horas o, si­guiendo
normas más recientes, de una sola vez) durante treinta como
im'nimo, procurando prolongar el tratamiento durante noventa o más
días, a menos que los resultados aconsejen suspenderlo antes. El PAS,
12 gramos al día, divididos en cuatro tomas, hasta tomar un kilo­gramo
o mejor un kilogramo y medio. De tritionato sódico, las
10 inyecciones intravenosas diarias; luego, de 10 a 30 alternas, y
luego, una cada tres o cuatro días, hasta completar unas 60, 80 ó más
inyecciones. La vitamina A, 100.000 unidades intramusculares dos
veces en semana, y luego una vez en semana, y de vitamina D. un
millón de unidades intramusculares mensualmente, las dos prime­ras
dosis con dos semanas solamente de intervalo. En caso de mi­liares
o meningitis, el esquema es el mismo, pero doblando la dosis
de la E. y usando pequeñas dosis intrarraquídeas los primeros días
solamente. Claro que este patrón de tratamiento es costoso y en
demasiados enfermos no pasa de una aspiración su aplicación. Pre­cisamente
las modificaciones que constantemente nos imponen Iss
circunstancias podrán algún día indicarnos alguna otra pauta más
eficaz, pues todo cuanto hemos dicho tiene sólo carácter provisional
y sujeto a muchas variaciones.
De todas maneras sentimos la grave responsabilidad de la indica­ción
de la E. y de su manejo, pues se trata de arma poderosa, aun­que
menos de lo que esperábamos de ella, que generalmente sólo
podemos usar con plena eficacia una sola vez en cada enfermo, y de­bemos
emplearla con el propósito de obtener el máximo beneficio en
cada caso en provecho del paciente y el mínimo de perjuicio para
todos que nos van indicando ya los enfermos en que el antibiótico
€8 inoperante, portadores de cepas resistentes y testigos muchas ve-
' e s de tratamientos previos sin justificación en su indicación ni en
H técnica.
R E S U M E N
Con objeto de mejorar los resultados obtenidos con la E. se re­visan
las asociaciones medicamentosas ensayadas con diferentes pro­pósitos,
adoptándose provisionalmente su empleo simultáneo con
otros bacteriostáticos (de elección cl PAS o acaso el tiosemicarba-
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zona) u n t i o d e r i v a d o (de preferencia el t r i t i o n a to sódico). S e i n s i s te
en la r e s p o n s a b i l i d a d que entraña l a i n d i c a c i ó n y técnica de l a e s -
t r e p t o m i c i n o t e r a p i a de l a tuberculosis.
Tenerife, abril 1 9 5 0 .
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