Linfoma ocular primario bilateral = Bilateral primary ocular lymphoma

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ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2016; 27: 78-83 ARTÍCULO ORIGINAL
Linfoma ocular primario bilateral
Bilateral primary ocular lymphoma
SÁNCHEZ-VEGA C1, REYES RODRÍGUEZ MÁ2, HERNÁNDEZ FF3
RESUMEN
El linfoma ocular primario (LOP) o linfoma vitreorretiniano es una entidad poco frecuente que
puede presentarse remedando una uveítis posterior crónica inespecífica que no responde al
tratamiento por lo que su diagnóstico puede retrasarse varios meses. Dado que este proceso
es potencialmente mortal y que cuenta con tratamiento debe considerarse como diagnóstico
diferencial en pacientes mayores de 50 años (1).
Presentamos el caso de un varón de 64 años que tras diagnosticarse de panuveitis bilateral con
evolución tórpida a pesar del tratamiento, es diagnosticado de LOP tras una vitrectomía
diagnóstica en la que se realiza citología de la muestra, prueba de referencia del diagnóstico
de esta enfermedad, y pruebas moleculares que demostraron la clonalidad linfocitaria. Así
mismo se descarta afectación de otras zonas del sistema nervioso central mediante pruebas
complementarias quedando el proceso limitado a ambos ojos.
El tratamiento de esta enfermedad requiere un abordaje multidisciplinar tanto por parte del
Servicio de Oftalmología como de Hematología, componiendose principalmente de quimio-terapia
intravítrea para la afectación local, y quimioterapia sistémica, transplante autólogo
de progenitores hematopoyéticos (TAPH) y/o radioterapia.
SUMMARY
Primary ocular lymphoma or vitreoretinal lymphoma is a rare entity that can mimic a chronic
nonspecific posterior uveitis that does not respond to treatment, that is the reason why diag-nosis
may be delayed several months. Since this process is life threatening and can be trea-ted,
it should be considered as a differential diagnosis in patients over 50 years. We present
the case of a 64 year-old male with a nonspecific posterior uveitis with several months of
evolution diagnosed as bilateral PVL after vitrectomy with cytology and molecular analy-sis
of the vitreous sample. Treatment of this disease requires a multidisciplinary approach
by both the Department of Ophthalmology and Hematology, being composed mainly of
intravitreal chemotherapy for local involvement, and systemic chemotherapy, autologous
hematopoietic stem cell transplantation (TAPH) and/or radiotherapy.
1 MIR Oftalmología del Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín. Servicio de Oftalmología.
2 FEA del Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín. Servicio de Oftalmología.
3 FEA del Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín. Servicio de Reumatología.
Correspondencia:
Cristina Sánchez-Vega
Pase de Tomás Morales, 29, 6.º A
35003 Las Palmas de Gran Canaria
csanveg@gmail.com
Linfoma ocular primario bilateral
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INTRODUCCIÓN
El LOP representa un subgrupo dentro
de los linfomas primarios del sistema ner-vioso
central (LPSNC). Un 80% de los pa-cientres
con LOP desarrollarán, durante su
evolución, afectación del SNC y el 20% de
los LPSNC presentarán afectación ocular1.
Dado la presentación inespecífica del cuadro,
el diagnóstico normalmente se ve retrasado.
El tratamiento varía dependiendo de si existe
afectación del SNC o no. En caso de enfer-medad
en el SNC se compondría de quimio-terapia
sistémica acompañada o no de radio-terapia,
mientras que si la enfermedad está
limitada al ojo el tratamiento es más contro-vertido.
A pesar del tratamiento, el pronóstico
no es bueno, existiendo recaídas frecuentes.
CASO CLÍNICO
Varón de 64 años de edad con anteceden-tes
personales de hipertensión arterial, que
consulta por disminución de la visión del ojo
izquierdo. La mejor agudeza visual corregida
era en el ojo derecho (OD) 0,9 y en el ojo
izquierdo (OI) 0,3. En la biomicroscopía del
segmento anterior presenta precipitados que-ráticos
gruesos en ambos ojos (AO) (figs. 1, 2
y 3), tyndall acuoso de 1+ en el OD y 2+ en
el OI, un aumento de la presión intraocular
(PIO) en el OI (34 mm de Hg) y vitritis densa
en ambos sin focos aparentes de coriorretini-nis
(fig. 4). En la OCT no se observa edema
macular quístico (fig. 5). No presenta otros
síntomas sistémicos. Se etiqueta de panuvei-tis
bilateral, se comienza el estudio etiológico
y se inicia tratamiento con 60 mg de predni-sona
oral, dexametasona colirio cada hora en
pauta descendente y Brimonidina y Brinzola-mida
cada 12 h. A los 15 días de tratamiento
la AV había mejorado, los precipitados habían
prácticamente desaparecido, no existía tyn-dall
acuoso y la PIO estaba dentro de la nor-malidad,
sin embargo, la vitritis seguía siendo
importante en AO. La serología de Bartonella
henseale aparece con títulos de 1/256 por lo
que se decide iniciar tratamiento antibiótico
con Doxiciclina (100 mg/12 h) y Rifampici-na
(600/24 h), posteriormente se inyecta ace-tónido
de triamcinolona subtenoniano en el
OD. Mantoux negativo y RX de tórax dentro
de la normalidad. A pesar de los tratamientos
Fig. 1:
Precipitados
queráticos OD.
Fig. 2:
Precipitados
queráticos OD.
Fig. 3: OCT de
segmento anterior
OI. Precipitados
endoteliales.
Fig. 4: Vitritis
OD.
SÁNCHEZ-VEGA C, et al.
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pautados la vitritis continúa siendo de 4+ en
el OI y de 1+ en el OD por lo que se decide
vitrectomía diagnóstica.
Nueve meses después del inicio del cua-dro
se realiza vitrectomía 23G por 3 vías del
OI extrayéndose muestra de humor vítreo y
enviándose al laboratorio de Microbiología y
de Hematología ante la sospecha de linfoma
vitreorretiniano. El cultivo es negativo y el
Inmunofenotipo (IF) (fig. 6), a pesar de ca-talogarse
como nuestra diluída, presenta un
54% de linfocitos B clonales k, 33% linfoci-tos
T y un 13% de otros linfocitos, por lo que
es altamente sugestiva de linfoma.
Se realiza vitrectomía ahora del OD en-viando
nuevas muestras para IF observándose
linfocitos CD19 y CD20 positivo monoclonal
k, la citología presenta morfologicamente ce-lularidad
linfoide, la mayoría rota (figs. 7 y 8).
Dado la afectación local se decide comen-zar
tratamiento intravitreo con Metrotexato
(0,4 mg/ml) del que hasta el momento ha re-cibido
4 dosis en AO. Se comenta con el Ser-vicio
de Hematología que decide ingreso para
estudio de extensión y tratamiento. Las prue-bas
de laboratorio: bioquímica, hemograma,
proteinograma, marcadores tumorales (b2 mi-croglobulina,
principal marcador de neopla-sia
hematológica) y la coagulación aparecen
dentro de la normalidad. La resonancia mag-nética
nuclear y el TAC «total body» no pre-sentan
afectación linfomatosa a otros niveles,
el líquido cefalorraquideo (LCR) y la Biopsia/
Aspirado de Médula ósea tampoco muestran
afectación. Siendo diagnosticado de Linfoma
no Hodgking B Primario del Sistema Nervio-so
Central con afectación ocular (Linfoma
Ocular Primario o Linfoma Vitreorretiniano).
El servicio de Hematología decide, dada
la afectación bilateral, comenzar tratamien-to
según protocolo B-RAM compuesto de
metrotexato a dosis intermedias, carmustina
(BCNU), citarabina y rituximab y posterior-mente,
intensificación con transplante autólo-go
de progenitores hematopoyéticos (TAPH)
(10), fase en la que se encuentra actualmente.
Durante este proceso el paciente ha sido
intervenido de cataratas bilaterales satisfacto-riamente.
DISCUSIÓN
El linfoma vitreorretiniano primario es
un tipo poco frecuente de Linfoma no Hod-gkin
extranodal, principalmente de células
B (98%) (6) (LNH-B difuso de células gran-des).
Representa aproximadamente el 1% de
todos los linfomas (11).
Fig. 5: OCT
macular. Sin
alteraciones.
Fig. 6:
Inmunofenotipo.
A) Expresión de
CD 45 (marcador
de superficie de
células blancas)
propio de células
hematológicas.
B) Positividad
para CD19 y
CD20 marcadores
propios de
linfocitos B. C)
Clonalidad k de
los linfocitos de la
muestra.
Fig. 7: Citología
de Humor vítreo.
Linfocitos.
Fig. 8: Citología
de Humor vítreo.
Celularidad con
predominio de
linfocitos, en su
mayoría rotos
(flecha amarilla).
Linfoma ocular primario bilateral
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Las manifestaciones clínicas son inespecí-ficas,
encuadrándose tradicionalmente dentro
de los síndromes mascarada (1,5,6). Típica-mente
se presenta como una uveitis posterior
crónica en pacientes en la quinta o sexta déca-das
de la vida. Los síntomas más comunmen-te
referidos son miodespsias (1,5) y visión
borrosa. En la biomicroscopía del segmento
anterior pueden observarse normalmente al-gunos
precipitados queráticos con mínima o
nula inflamación (1,5). En pacientes pseudo-fáquicos
puede observarse en algunos casos,
depósitos en la lente remedando una opacidad
de cápsula posterior (1).
En el fondo de ojo lo más destacado es
una vitritis leve o moderada que puede for-mar
grumos o ramificaciones (1,6). La agude-za
visual se presenta inusualmente alta para el
grado de vitritis. En la retina pueden aparecer
infiltrados subretinianos blanco-amarillentos
que le dan al fondo un aspecto de «piel de
leopardo» (5,6) y que pueden acompañarse
de desprendimiento de retina exudativo. Des-prendimientos
sólidos del epitelio pigmenta-rio
(EPR) con depósitos irregulares amarillos
son muy sugestivos de la enfermedad (1).
Más raramente pueden verse también hemo-rragias
y es posible observar infiltración del
nervio óptico en algunas ocasiones.
La enfermedad es bilateral en el 64-83%
de los casos, aunque puede parecer unitaleral
al principio y el 16-34% tienen afectación del
SNC (5). En caso de afectación central puede
ser posible encontrar síntomas neurológicos,
que dependerán de la localización de la lesión.
En cuanto al diagnóstico, además de las
manifestaciones clínicas sugestivas pueden
ser útiles otras pruebas complementarias. La
autofluorescencia presenta puntos brillantes
hiperautofluorescentes que representan los
inflitrados sub-EPR (las células linfomatosas
se depositan bajo el EPR, sobre la membrana
de Bruch), con puntos hipoautofluorescentes
que se corresponden con áreas de atrofia re-tiniana
(1,5). La angiografía fluoresceínica
presenta grupos de pequeñas lesiones hipo-fluorescentes
en tiempos tempranos y tardíos
que se corresponden con las lesiones (1,5,6).
La angiografía con verde de indocianina
presenta poca utilidad es esta patología. En
la Tomografía de Coherencia Óptica se pue-den
ver lesiones hiperreflectivas en el EPR.
El edema macular quístico no está presente
(1,5,6). La ecografía no presenta cambios es-pecíficos,
debiendo usarse cuando la vitritis
no permita ver el fondo.
En pacientes altamente sospechosos de
LOP, se ha descrito el nivel de IL-10 me-dido
en humor acuoso (HA) como método
de screening. Valores de IL-10 mayores de
50 pg/ml en HA o de 400 pg/ml en vítreo
son altamente sugestivos (2,3,5). Auque con
las nuevas técnicas moleculares se están re-planteando
estos valores de referencia hacia
cifras menores (1). Un cociente IL-10/IL-6 >
de 1 también es sugestivo de LOP. En nuestro
Hospital no es posible la realización de esta
prueba en la actualidad debido a la falta de
validación de los valores por parte del Labo-ratotio
de Análisis Clínicos.
A pesar de esto, para confirmar el diagnós-tico
es imprescindible una citología y pruebas
moleculares (citometría de flujo o PCR) que
demuestren la clonalidad de los linfocitos en
retina, vítreo, HA o nervio óptico. La ma-yoría
de estos linfomas presentan clones de
linfocitos B (κ o λ) aunque también podrían
ser T por lo que se usan marcadores pan-B
(CD20, CD19, PAX5), BCL-6, MUM1/IRF4
y CD10.
El análisis molecular puede mostrar re-ordenamiento
del gen IgH en los LB o en el
receptor T en los LT. Se han encontrado tam-bién
marcadores como la mutación MYD88
en LBDCG (75% de los LPSNC) y otros
como L265P (1).
Las muestras de vítreo se pueden obte-ner
por aspiración con aguja fina o por vi-trectomía
vía pars plana. En ocasiones son
necesarias múltiples biopsias para llegar al
diagnóstico (5). Las muestras deben llevarse
rápidamente al laboratorio (1,4,5) por lo que
es conveniente contactar con el técnico antes
de la extracción para que esté preparado para
su procesamiento, como hicimos en este caso.
Debemos tener en cuenta antes de la biop-sia,
que un tratamiento corticoideo puede en-mascarar
el resultado, por lo que se debería
suspender el mismo 2 semanas antes de la
extracción (4,5). En nuestro caso, el paciente
presentaba ya muy bajas dosis de corticoides
en el momento de realizar la vitrectomía.
Se debe solicitar cuando se diagnostique
esta patología ocular una resonancia magne-tica
nuclear y una punción lumbar para des-cartar
patología en el SNC.
El LPSNC es altamente quimiosensible y
radiosensible. En caso de afectación del SNC
SÁNCHEZ-VEGA C, et al.
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al diagnóstico existe consenso entre los ex-pertos
sobre el tratamiento a administrar, no
siendo así si la afectación se limita al ojo. El
tratamiento en caso de afectación del SNC
se compone fundamentalmente de altas do-sis
de metotrexato sistémico administrado en
6 sesiones, acompañado o no de rituximab
(1,4). Además se añadiría un tratamiento lo-cal
con metotrexato (inyecciones intravítreas:
0,4 mg/0,1 ml) debido a la dificultad de este
fármaco de atravesar las barreras oculares (1).
Se ha propuesto también la asociación
con otros quimioterápicos sistémicos como la
citarabina a altas dosis (4). La quimioterapia
intratecal se administraría si existiera afecta-ción
meníngea o una respuesta insuficiente al
MTX intravenoso. No está cláro el papel del
MTX intratecal para profilaxis (4).
Algunos grupos añaden radioterapia holo-craneal
en caso de fallo del tratamiento inicial
pero no como primera linea debido a la alta
toxicidad, sobre todo en pacientes mayores.
En pacientes con recaída tras la primera línea
se propone también quimioterapia intensa
más TAPH. Si esto no es posible se plantea
Temozolamida como opción.
Si no existe afectación del SNC el manejo
es más controvertido. Algunos autores propo-nen
utilizar un tratamiento local con inyec-ciones
intravítreas de MTX (0,4 mg/0,1 ml) o
Rituximab (1 mg/0,1 ml) o radioterapia local
con dosis de 30-35 Gy (1) y seguimiento es-trecho.
Nuestro paciente ha recibido hasta este
momento 4 dosis de MTX en AO, adminitra-das
mensualmente y separadas una semana
entre un ojo y otro. Frenkel y asociados en su
estudio encuentran que la remisión se alcanza
con una media de 6,4 intravítreas (10).
Debemos tener en cuenta que el Rituxi-mab
presenta una respuesta inicial buena pero
con posterior recaída por lo que necesitaría
posteriormente MTX intravítreo o RT local
(5). Estos autores dejarían el tratamiento sis-témico
para casos de afectación bilateral o la
extensión al SNC (7). Otros autores sin em-bargo
proponen quimioterapia sistémica con
altas dosis de MTX más irradiación de todo
el globo a pesar de que solo exista afectación
local (8). Algunos grupos españoles propo-nen
recurrir siempre como primera línea al
TAPH tras la quimioterapia sistémica (proto-colo
B-RAM) (11), a pesar de no presentar
afectación sistémica, siendo esta la opción
adoptada en nuestro paciente.
En casos refractarios o recaídas se puede
tratar de acuerdo con las características del
paciente y el tratamiento que haya recibido
previamente pudiéndose elegir entre nuevas
dosis de MTX intravítreo, RT local, RT holo-craneal,
quimioterapia sistémica o transplan-te
de médula ósea.
Aproximadamente un tercio de los pa-cientes
con LPSNC son refractarios a la pri-mera
línea de tratamiento y la mitad de los
respondedores a pesar de haber tenido buena
respuesta inicial (1,4).
Se ha propuesto como método de monito-rizar
el tratamiento la medición de los niveles
de IL10 y IL6 intraocular (9). A pesar de un
tratamiento correcto el pronóstico es pobre.
Con una superviencia a los 5 años en torno
al 30% (12).
CONCLUSIONES
El LOP es un tipo poco frecuente de lin-foma
primario del sistema nervioso central.
Como ocurrió en nuestro paciente, el diag-nóstico
se ve frecuentemente retrasado debi-do
a la inespecificidad de su sintomatología,
que simula una uveítis posterior crónica, de
ahí la importancia de la sospecha diagnósti-ca
cuando la evolución no es la adecuada. La
vitrectomía, con recogida de muestras para
citología y pruebas moleculares debe plan-tearse
en caso de vitritis que no responde al
tratamiento médico. El MTX intravítreo es,
en la actualidad el tratamiento de elección,
desde el punto de vista oftalmológico, para la
afectación local. A pesar del tratamiento tanto
para la afectación ocular como sistémica, el
pronóstico continúa siendo malo, con una su-pervivencia
baja a los 5 años.
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