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ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2009; 20: 54-60 CASO CLÍNICO
Retinosis pigmentaria atípica.
A propósito de un caso
Atypical retinitis pigmentosa. Case report
RODRÍGUEZ MELIÁN LJ1, CABRERA LÓPEZ F1, CABRERA MARRERO B1,
GARCÍA CABRERA R1, ASTICA CRANZ CJ1, CARDONA GUERRA P2
RESUMEN
Caso clínico: Presentamos el caso de una paciente de 8 años de edad con cuadro de retinosis
pigmentaria atípica asociada a déficit enzimático de la 3-Hidroxiaxil coenzima A deshidro-genasa
de ácidos grasos de cadena larga.
Discusión: El déficit de 3-Hidroxiacil coenzima A deshidrogenasa al igual que otros errores
innatos del metabolismo se relaciona con un amplio espectro de manifestaciones sistémi-cas,
las distrofias retinianas son una de ellas y la retinosis pigmentaria atípica es una de sus
formas de presentación en la infancia.
Palabras clave: Retinosis pigmentaria atípica, deficiencia, 3 hidroxiacil coenzima A deshidro-genasa.
ABSTRACT
Case report: We report the case of an 8-year-old patient with Atypical Retinitis Pigmentosa
associated to Long-chain 3-hydroxyacyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency.
Discussion: Long-chain 3-hydroxyacyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency, like other
inborn errors of metabolism is related to a broad spectrum of systemic manifestations, the
retinal dystrophies are one of them, being the Atypical Retinitis Pigmentosa its manifesta-tion
in childhood.
Key words: Atypical Retinitis Pigmentosa, Deficiency, Long-chain 3-hydroxyacyl-coenzyme
A dehydrogenase
Servicio de Oftalmología. Hospital Universitario Insular. Las Palmas de Gran Canaria.
1 Licenciado en Medicina.
2 Doctor en Medicina.
Correspondencia:
Luis J. Rodríguez Melián
Hospital Universitario Insular
Servicio de Oftalmología
Avenida Marítima del Sur, s/n
Las Palmas de Gran Canaria
INTRODUCCIÓN
Los errores innatos del metabolismo de la
betaoxidación constituyen un grupo relativa-mente
nuevo de enfermedades genéticas, de
los que se han descrito varios tipos y subti-pos,
siendo uno de ellas el déficit de 3-Hidro-xi-
Acil Coenzima A Deshidrogenasa de
Cadena Larga. Su incidencia esta subestima-da,
ya que muchos de los casos pasan inad-vertidos.
El espectro clínico y pronóstico son
muy variables, ya que dependerán del déficit
enzimático y la edad del paciente. Se han
descrito casos muy poco sintomáticos hasta
casos con afecciones severas (1,2).
Dentro de las manifestaciones clínicas a
destacar resalta la hipoglucemia hipocetósica
en ayuno. Otros síntomas son hipotonía, neu-ropatía,
hepatopatía, miocardiopatía y retino-patía
entre otras (1,3).
La manifestación retiniana que desarrolla-rán
más frecuentemente los pacientes con
este déficit de tipo metabólico-mitocondrial
es una Retinosis Pigmentaria Atípica, aunque
pueden presentarse otros hallazgos más infre-cuentes
(1-3).
CASO CLÍNICO
Presentamos el caso clínico de una pacien-te
de 8 años de edad afecta de déficit enzimá-tico
de 3- Hidroxi Acil Coenzima Deshidro-genasa
de cadena larga que acude a nuestro
servicio para valoración de fondo de ojo.
Destacar como antecedentes personales, rela-cionados
con su déficit enzimático, cuadros
de neumonías de repetición, hepatopatía
severa, miocardiopatía dilatada severa en tra-tamiento
con anticoagulantes y digoxina,
todo ello relacionado con su carencia meta-bólica.
En la exploración oftalmológica la agude-za
visual inicial corregida mediante esquias-copia
tras cicloplejia fue en el ojo derecho de
0,5 (+3,0-1,50x20º) y en el ojo izquierdo de
0,6 (+3,0-1,50x120º). El segmento anterior y
la presión intraocular se encontraban dentro
de los límites de la normalidad. El segmento
posterior de ambos ojos presentaba cuadro de
pigmentación retiniana del tipo de espículas
óseas, leve atenuación arteriolar y ligera pali-dez
papilar, todo ello compatible con la tria-da
clásica que define la Retinosis Pigmenta-ria
Típica. Además de estos hallazgos resalta-ba
la presencia de afectación macular, más
evidente en ojo derecho, en forma de depósi-tos
pigmentarios en la región foveolar, lo que
hacía compatible los hallazgos con Retinosis
Pigmentaria Atípica subtipo Inversa Central
(figs. 1 y 2). Se realizaron un electrorretino-grama
y un electrooculograma. El electrorre-tinograma
fue informado de respuesta mixta
reducida en conducción escotópica en el ojo
derecho y el ojo izquierdo dentro de los lími-tes
normales. El electrooculograma reportó
una afectación del epitelio pigmentario de la
retina en el ojo derecho y el ojo izquierdo fue
Retinosis pigmentaria atípica. A propósito de un caso
ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2009; 20: 54-60 55
Fig. 1: Fondo de
ojo derecho
primera consulta.
Fig. 2: Fondo de
ojo izquierdo
primera consulta.
descrito como dentro de los límites inferiores
de la normalidad.
En un control dos meses después del diag-nóstico
se objetivó un deterioro de la agude-za
visual en ojo derecho que había bajado a
contaje de dedos a 60 centímetros en dicho
ojo; el ojo adelfo no presentaba variaciones
con respecto a la agudeza visual previa. En la
exploración funduscópica destacaba un
aumento de las espículas pigmentarias fuera
de arcadas vasculares asociado a una mayor
afectación foveolar, donde se apreciaba un
mayor acumulo pigmentario. Se realizó
angiografía fluoresceínica para descartar una
posible membrana neovascular, siendo esta
descartada al no existir hallazgos compati-bles
con la misma.
En control tres meses después del diagnós-tico
se realizó una nueva exploración. La
agudeza visual no se había modificado con
respecto al control previo, y en el segmento
posterior destacaba un aumento de las altera-ciones
pigmentarias asociándose en el ojo
derecho una hemorragia subretiniana subfo-veolar.
Se realizó Tomografía de Coherencia
Óptica, donde se apreció en el ojo derecho un
acumulo de material hiperrenfringente a la
altura del epitelio pigmentario de la retina en
la región del haz papilomacular con altera-ción
de la morfología foveolar no aprecián-dose
exudación franca a este nivel, cuantifi-cándose
un grosor central de 209 μ y aumen-to
de grosor de 319 μ en el haz papilomacu-lar
a expensas de ese material, y en el ojo
izquierdo, una exploración dentro de los lími-tes
de la normalidad con un grosor foveolar
de 175 μ (figs. 3 y 4).
En control cinco meses después del diag-nóstico
se realizó una nueva exploración. La
agudeza visual en ese momento fue de contaje
de dedos a 2 metros en el ojo derecho y 0,6 en
el ojo izquierdo. La exploración funduscópica
fue similar a la exploración previa destacando
una mayor pigmentación foveolar (figs. 5 y 6).
Una nueva Tomografia de Coherencía Óptica
objetivó hallazgos similares a los ya descritos
(figs. 7 y 8). Se realizó nuevo campo visual
que fue catalogado como no valorable por
mala colaboración del paciente (pérdida de
fijación); se solicitó estudio genético.
DISCUSIÓN
Los Errores Innatos del Metabolismo
constituyen un grupo heterogéneo de enfer-medades,
desarrolladas por alteraciones a
nivel mitocondrial de la cadena de betaoxida-ción.
Dicha betaoxidación representa una
importante fuente de energía principalmente
en situaciones de ayuno y stress metabólico
RODRÍGUEZ MELIÁN LJ, et al.
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Fig. 3: Primera
OCT ojo derecho.
Fig. 4: Primera
OCT ojo izquierdo.
Fig. 5: Evolución
del fondo de ojo
derecho.
(ejercicio prolongado, fiebre, infecciones,
exposición al frío), ya que una vez los depó-sitos
de glucógeno han sido consumidos, se
precisa suplir al organismo de una nueva
fuente de energía distinta de la glucosa, y los
ácidos grasos son un buen aporte, a expensas
del consumo del tejido adiposo. Esta vía es
de especial importancia en los primero años
de vida. En otros tejidos como el musculo
estriado, cardiaco o esquelético es la princi-pal
vía de producción de energía (1-6).
Las manifestaciones clínicas van a depen-der
de numerosos factores como la edad del
paciente, distribución del defecto, y el tiempo
de evolución de la enfermedad. Debido a la
gran variedad de síntomas y signos y su ele-vado
grado de solapamiento, sólo la evolu-ción
de la enfermedad puede dar las claves
diagnósticas del tipo de déficit (1-6).
Se han descrito enfermedades oftalmológi-cas
específicas en conjunción con desordenes
de la fosforilación-oxidación mitocondrial.
Estas generalmente incluyen Neuropatía
Óptica de Leber, asociada a déficit progresi-vo
de la agudeza visual u Oftalmoplejia Cró-nica
Progresiva, con su característica paráli-sis
progresiva de los movimientos oculares
externos. También manifestaciones oftalmo-lógicas
han sido descritas asociadas a otras
entidades como Síndrome de MELAS (ence-falopatía
mitocondrial, acidosis láctica e
infartos)que se relaciona a alteraciones cam-pimétricas
como hemianopsias/cuadranta-nopsias
y/o ceguera cortical; Síndrome de
MERRF (epilepsia mioclónica con fibras
rojo rasgadas) que se manifiesta en forma de
nistagmos y pérdida visual progresiva; y el
Síndrome de Leigh, cuya manifestación
oftalmológica es similar al síndrome de
MERRF (5).
De manera general las Distrofias Retinia-nas
en niños se clasifican en: Primarias, o sin
otra manifestación sistémica y/o Secunda-rias,
asociada a manifestaciones sistémicas.
La fisiopatología exacta de estas distrofias
secundarias no es del todo bien conocida,
pero son frecuentemente observadas en erro-res
del metabolismo, lo cual hace sospechar
que pudieran estar originadas por un efecto
tóxico de ciertos metabolitos generados o por
la propia deficiencia nutricional, en nuestro
caso un exceso de ácidos grasos de cadena
larga. La forma de manifestarse oftalmológi-camente,
es en forma de Retinosis Pigmenta-ria
Juvenil Atípica (3,5,7).
La Retinosis Pigmentaria se define como
un conjunto de enfermedades o distrofias
hereditarias caracterizadas por pérdida pro-gresiva
de fotorreceptores y afectación del
Retinosis pigmentaria atípica. A propósito de un caso
ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2009; 20: 54-60 57
Fig. 6: Evolución
del fondo de ojo
izquierdo.
Fig. 7: Evolución
de OCT del ojo
derecho.
Fig. 8: Evolución
de OCT del ojo
izquierdo.
epitelio pigmentario de la retina lo que produ-ce
una grave disminución de la capacidad
visual, y que en muchos enfermos conduce a
la ceguera, tal es así, que es una de sus causas
más frecuente en la edad de vida laboral en
países industrializados. Con una incidencia de
1:4000 a nivel mundial, en España se estima
1:2500-3000. Es raro que se manifiesta en la
adolescencia, y prácticamente lo hace de for-ma
insidiosa, salvo que se presente en el con-texto
de enfermedades metabólicas, en cuyo
caso la aparición suele ser relativamente pre-coz,
como sucede en nuestro caso (3,8-16).
Existen dos formas de presentación de la
Retinosis Pigmentaria; Típica, donde se
dañan predominantemente los bastones, con-llevando
como primeros síntomas, mala
visión en lugares con mala iluminación (nic-talopía)
y, reducción concéntrica de campo
visual periférico Las hallazgos oftalmoscópi-cos
son depósitos de pigmento, atenuación
arteriolar, atrofia del epitelio pigmentario y
palidez papilar; y Atípica, en cuyo caso los
conos serás los primeros fotorreceptores
afectado, y su manifestación un déficit en la
visión diurna y central, visión cromática alte-rada
y fotofobia. No existe tanta homogenei-dad
en cuanto a la clasificación y hallazgos
oftalmológicos de las retinosis pigmentarias
atípicas (3,8-14).
Algunos autores diferencian tres patrones:
un fondo moteado hipo o hiperpigmentado
como en sal y pimienta, asociado a buena
agudeza visual por encontrase principalmen-te
fuera de las arcadas vasculares; retinopatía
con espículas óseas, atrofia óptica, vasos san-guíneos
atenuados, es la denominada Retino-sis
Pigmentaria Like, en cuyo caso la Agude-za
visual se encuentra muy afectada; y retino-patía
asociada a atrofia severa del epitelio
pigmentario, coriocapilar y nervio óptico, en
cuyo caso la agudeza visual se encuentra
extremadamente disminuida (2,3,8-14).
Otros autores realizan otra clasificación
identificando una Retinitis Pigmentaria Sec-torial,
que se caracteriza por afectación de un
solo cuadrante o una mitad del fondo del ojo;
una Retinosis Pigmentaria Asociada a Vascu-lopatía
con Exudación, de aspecto similar a la
enfermedad de Coats, asociada a desprendi-miento
de retina exudativo, y una Retinosis
Pigmentaria Sin Pigmento, con las mismas
alteraciones funcionales pero en ausencia de
pigmento en la retina, presentada también en
estadios iníciales de la forma típica; Retino-sis
Pigmentaria Inversa Central, con manifes-tación
de cambios pigmentarios en la región
macular y periferia con preservación paraar-teriolar
(10,12,15).
La clasificación que describe más formas
clínicas distingue 7 subtipos. A las ya descri-tas
Retinitis Pigmentaria Sin Pigmento, Reti-nitis
Pigmentaria Sectorial y Retinitis Pig-mentaria
Exudativa añade: Retinitis Punctata
Albicans, caracterizada por un punteado
blanquecino esparcido principalmente por el
polo posterior y el ecuador; Retinitis Pigmen-taria
Pericentral, similar a la típica pero con
respeto de la retina periférica; Retinitis Pig-mentaria
Unilateral, con cambios mínimos
en pruebas complementarias del ojo contrala-teral
y, por último, Retinitis Pigmentaria
Invertida, término obsoleto por su difícil
diagnóstico diferencial, se cree que probable-mente
sea una distrofia de conos o una fase
avanzada de fundus flavimaculatus (9).
La retinosis pigmentaria puede comenzar a
cualquier edad y llegar a la ceguera total en
un curso de tiempo variable, lo cual depende-rá
de la edad de comienzo y la gravedad del
tipo de retinosis pigmentaria. Muy pocas
investigaciones se han realizado en el grupo
de edad menor de 18 años, a lo que se une
que la interpretación en los niños es muchas
veces complicada, ya que no saben cómo
explicarse, con lo que deben ser analizados
cambios de conductas, como no jugar de
noche, acostarse temprano, miedo a la oscu-ridad
y cierto aislamiento (8,18).
En cuanto a tratamientos, en fase de inves-tigación
se encuentra el trasplante de epitelio
pigmentario de la retina no habiéndose obte-nido
resultados satisfactorios hasta ahora, y
el uso de la Proinsulina, sustancia que parece
retrasar el deterioro progresivo de los fotorre-ceptores.
La suplementación de vitamina A
es el único tratamiento aceptado ya que retra-sa
el avance de la retinopatía (10,12).
En cuanto al pronóstico visual, un 25% de
los pacientes presentan buena AV y son capa-ces
de leer durante toda su vida laboral.
Antes de los 20 años de edad, pocos pacien-
RODRÍGUEZ MELIÁN LJ, et al.
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tes presentan una agudeza visual de 0,10 o
peor. Sin embargo, a los 50 años un número
considerable de pacientes presentara este gra-do
de afectación (9,10).
El Déficit de 3-Hidroxi-Acil Coenzima A
Deshidrogenasa de Cadena Larga fue descri-to
por primera vez en 1990, apenas un cente-nar
de casos han sido descritos en la literatu-ra.
Esta enzima de membrana mitocondrial se
encarga específicamente de la oxidación de
los ácidos grasos de cadena larga. Este déficit
enzimático ha sido relacionado con cuadros
miopáticos, cardiomiopatía, rabdomiolisis
intermitente, polineuropatía, Síndrome de
Reye y una alta tasa de mortalidad. La Retini-tis
Pigmentosa también ha sido asociada a
esta patología; conduciendo a una alta tasa de
ceguera en la infancia y la juventud (7,16,17).
El epitelio pigmentario de la retina y la
capa coriocapilar se afectan precozmente en
la retinopatía asociada a este déficit enzimá-tico;
el epitelio pigmentario posee la maqui-naria
necesaria para la betaoxidación, jugan-do
un papel importante en la producción de
energía por lo que se postula que pudiera
tener mayor consumo de ácidos grasos de
cadena larga de lo que se piensa actualmente.
Es por esto que son estas capas las más afec-tadas
inicialmente en el origen de la enferme-dad
(17).
La retinopatía empieza en la infancia con
dispersión del pigmento y degeneración del
epitelio pigmentario de la retina, seguido de
atrofia circunscrita del mismo en la periferia.
Posteriormente se añade el desarrollo de esta-filomas
posteriores y en algunos casos avan-zados
cataratas (17).
El diagnóstico se sugiere por la demostra-ción
de incremento de la secreción de ácidos
3-hidroxi-carboxilicos en orina; o por la
demostración de acúmulo de 3-Hidroxiacil
Carnitina en plasma. La confirmación del
diagnóstico se obtiene mediante la medida de
la actividad en linfocitos, fibroblastos, mús-culo
o biopsia hepática (16).
El tratamiento consiste en evitar ayunos
prolongados y una dieta rica en carbohidra-tos,
restringiendo el consumo de grasas, prin-cipalmente
de los triglicéridos esterificados
por ácidos grasos de cadena larga, habiéndo-se
demostrado un aumento de la superviven-cia
en pacientes cumplidores, además de
mejorar el pronóstico de la perdida visual
retrasando su aparición (7,16,17).
En conclusión, el diagnostico de pacientes
previamente no reconocidos como afectos de
patología mitocondrial es un gran reto al que
nos podemos enfrentar los oftalmólogos en
nuestra práctica habitual; se requiere un alto
índice de sospecha y la búsqueda de otros
hallazgos además de los puramente oftalmoló-gicos,
porque de un diagnóstico precoz, un
seguimiento adecuado y un tratamiento adap-tado
al paciente podrá mejorar y ampliar los
años de vida libre de enfermedad del paciente.
BIBLIOGRAFÍA
1. Martínez Quintana E, Peña Quintana L, Rodrí-guez
González F. Déficit de 3-hidroxiacil-CoA
deshidrogenasa de cadena larga y cardiomiopa-tía.
Rev Esp Cardiol 2007; 60(12): 1331-5.
2. Villefruela Güemes IM, Tejada Palacios P, Gar-cía
Silva M.ª T, Arenas J, Campos Y. Miopatía
de origen mitocondrial en Oftalmología. Stu-dium
Ophthalmologicum 1997; 4. Revision.
3. Lawlor D and Kalina R. Pigmentary retinopathy
in long chain 3-HydroxyacylCoA Dehydrogenase
deficiency. Am J Ohtahlm 1997; 123(6): 846-848.
4. Kane J, Rossi J, Tsao S, Burton B. Metabolic
cardiomyopathy and mitochondrial disorders in
the pediatric intensive care unit. J Pediatric
2007; 151: 538-41.
5. Rose V.T, Rose T, Elder J, Thorburn D and
Boneh A. Ophthalmologic presentation of oxi-dative
phosphorylation diseases of childhood.
Pediat Neurol 2008; 38(6): 395-397.
6. Morgan-Hughes J, Sweeney M, Cooper M,
Hammans S, Brockington M, Schapira A, Har-ding
A, Clarck J. Mitochondrial DNA disease:
Correlation of genotype to phenotype. Biochi-mica
et biophysica Acta 1271(1995); 135-140.
7. Iris Chrijver-Wieling, Ger van Rens, Dienke
Wittebol-Post, Jan A M Smeitink, Jan de P de
Jager, Hans B C de Klerk, Goldfried H M van
Lith. Retinal dystrophy in long chain 3-hydroxy-acyl-
CoA dehydrogenase deficiency. British
Journal of Opthalmology 1997; 81: 291-294.
8. Elena Caridad Díaz Santos, Surina Sera Veláz-quez,
Liliana María Batista Hernández, Marta
Milian Reyes, Ileana Pupo Herrera. Heteroge-neidad
clínica-familiar en tres pacientes con
retinosis pigmentaria. Correo Científico Medico
de Holguin 2008; 12(4).
9. Pérez Ramírez Paulina. Distrofia de los fotorre-ceptores.
Universitat Barcelona.
Retinosis pigmentaria atípica. A propósito de un caso
ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2009; 20: 54-60 59
10. Oftalmología Clínica Kanski. Quinta edición.
Editorial Mosby.
11. Capeans Tome C, Blanco Teijeiro M.ªJ, Piñeiro
Ces A y Sánchez Salorio M. Retinosis pigmen-taria
y enfermedades asociadas. Medicina 1998;
7(102): 4763-4769.
12. Goldaracena B. Guía de la Retinosis Pigmenta-ria.
13. Cideciyan A and Jacobson S. Negative electro-retinograms
in retinitis pigmentosa. Investigati-ve
Ophthalmology and Visual Science 1993;
34(12): 3253-3263.
14. Haim Marianne. The epidemiology of retinitis
pigmentosa in Denmark. Acta Ophtalmologica
Scandinavica 2002; 5-32.
15. Pearlman J, Flood T and Seiff S. Retinitis pig-mentosa
without pigment. Am J Ophtalm 1976;
81(4): 417-419.
16. Margarethe E.J. den Boer, Ronald J. A. Wan-ders,
Andrews A.M. Morris, Lodewijk Ijst,
Hugo S.A Heymans and Frits A. Wijburg.
Long-Chain 3Hydroxyacyl-CoA Dehydroge-nase
Deficiency: Clinical presentation and
follow-up of 50 patients. Pediatrics 2002; 109:
99-104.
17. Tyni T, Paeteau A, Strauss A, Middleton B and
Kivela T. Mitochondrial fatty acid b-oxidation
in the human eye and brain: Implications for the
retinopathy of long chain 3 hydroxiacyl-CoA
dehydrogenase deficiency. Pediatric Research
2004; 56(5): 744-750.
18. Raisa Hernández Baguer, Mirta Copello Nobet,
Barbara Cid Vazquez, Ana María Cardenes Gar-cía,
Daysi Domínguez Rodríguez y Beatriz
Dyce Gordon. Rev Cubana Pediatría 2008; 80:
2.
RODRÍGUEZ MELIÁN LJ, et al.
60 ARCH. SOC. CANAR. OFTAL., 2009; 20: 54-60